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Chlorure de benzalkonium

Le chlorure de benzalkonium, aussi connu sous le nom de chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium et ADBAC, est un mélange de chlorures d'alkylbenzyldiméthylammonium avec des chaînes carbonées de longueur variable[2]. Ce produit est un agent de surface cationique de la famille des ammoniums quaternaires.

Chlorure de benzalkonium
Image illustrative de l’article Chlorure de benzalkonium
Identification
No CAS 8001-54-5
No CE 269-919-4
Code ATC D08AJ01
D09AA11
Propriétés physiques
Solubilité Très soluble dans l'eau, l'alcool, l'acétone ;

Presque insoluble dans l'Ă©ther ;
1g d'anhydre dans 6ml de benzène, 100ml d'éther[1]
Masse volumique 0,988 4 g·cm-3 (50 %, 20 °C)[1]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Propriétés physico-chimiques

Le chlorure de benzalkonium est facilement soluble dans l'éthanol et l'acétone. Bien que la dissolution dans l'eau soit lente, les solutions aqueuses sont plus faciles d'emploi et sont plus largement utilisées. Les solutions devraient être neutres à légèrement basiques avec une couleur allant de l'incolore au jaune pâle. Les solutions moussent fortement lorsqu'elles sont secouées[1], ont un goût amer et ont une odeur d'amande détectable seulement dans les échantillons concentrés.

Utilisation

Les applications sont très variées, allant de la formulation de désinfectants à l'inhibition de « corrosion microbienne » dans le pétrole ou les huiles minérales[3]. Il est utilisé dans les produits pharmaceutiques tels que les solutions cutanées antiseptiques ou les lingettes. Il est utilisé comme conservateur dans les cosmétiques tels que les gouttes pour les yeux et le nez. On a reporté des cas de sensibilisations associées à l'utilisation continue et prolongée du produit. Il faut mettre des gants avant toute utilisation.

Avantages
  • En tant qu'antiseptique, il a l'avantage de ne pas brĂ»ler les plaies Ă  l'application, contrairement aux antiseptiques Ă  base d'Ă©thanol ou d'eau oxygĂ©nĂ©e.
  • Les sels d'ammonium quaternaire (QAS) sont rĂ©putĂ©s « tuer les bactĂ©ries par simple adsorption Ă©lectrostatique et insertion dans les membranes cellulaires et/ou modification de la permĂ©abilitĂ© de la membrane cellulaire », ce qui devrait limiter le risque d'antibiorĂ©sistance bactĂ©rienne[4]. NĂ©anmoins des rĂ©sistances sont apparues.

Inconvénients
  • Il est allergène et peut nĂ©gativement interagir avec des matĂ©riaux notamment utilisĂ©s en milieu mĂ©dical (silicones) ou avec l'hydrogel de certaines lentilles de contact[5].
  • Chez le rat et la souris de laboratoire, s'il semble avoir peu d'effet sur l'animal adulte, il se montre fortement reprotoxique (toxique pour le foetus et l'embryon, Ă  la suite de malformations neurales), mĂŞme aux doses et modalitĂ©s normales d'emploi[6].

Disponibilité

Les concentrés standard sont fabriqués sous forme de solutions à 50 et 80 %. Les solutions à 50 % sont purement aqueuses, tandis que les solutions plus concentrées requièrent l'incorporation d'additifs tels que des alcools, du polyéthylène glycol, etc. pour éviter l'augmentation de la viscosité ou la formation de gels à basse température.

Activité biologique

L'activité biocide la plus importante est associée aux dérivés alkylés en C12 à C14.

On pense que le mécanisme bactéricide est dû à la disruption des interactions intermoléculaires. Ceci peut causer la dissociation des lipides dans la membrane cellulaire, ce qui compromet la perméabilité de la cellule et induit une fuite de son contenu. D'autres complexes biomoléculaires à l'intérieur de la cellule bactérienne peuvent aussi se dissocier. Les enzymes, qui contrôlent les activités respiratoires et métaboliques de la cellule, sont particulièrement susceptibles d'être désactivées.

Les solutions de chlorure de benzalkonium sont des agents bactéricides à action rapide et de durée modérément longue. Ils sont actifs contre certains protozoaires, virus, bactéries et fungi. Les spores des bactéries sont considérées comme résistantes. Les bactéries à Gram positif sont généralement plus sensibles que les Gram négatif. L'activité n'est pas grandement influencée par le pH, mais augmente aux températures élevées et avec la durée d'exposition.

De nouvelles formulations utilisant du benzalkonium mélangé à d'autres ammoniums quaternaires peuvent être utilisées pour étendre le spectre biocide et augmenter l'efficacité du désinfectant. Cette technique a été utilisée pour améliorer l'activité virucide.

L'utilisation d'excipients appropriés peut améliorer l'efficacité et les propriétés détergentes, et éviter la désactivation lors de l'utilisation. La formulation requiert beaucoup de soin car les solutions de benzalkonium peuvent être désactivées en présence de contaminants organiques et inorganiques. Les solutions sont incompatibles avec les savons, les nitrates[1] et ne doivent pas être mélangées avec des surfactants anioniques. Les sels des eaux dures peuvent aussi réduire l'activité biocide. br>Comme pour tous les désinfectants, il est recommandé de traiter des surfaces sans saletés visibles.

Les niveaux jugés dangereux ne sont pas atteints dans les conditions d'utilisation normale, le benzalkonium et les autres détergents peuvent être néfastes aux organismes marins. Les désinfectants à base d'ammoniums quaternaires sont actifs à faible concentration, si bien que des doses excessives devraient être évitées.

Le chlorure de benzalkonium a aussi une activité spermicide.

RĂ©glementation

Le chlorure de benzalkonium fait partie des substances actives (avec le chlorure de didécyldiméthylammonium) concernées par la décision d’approbation pour les types de produits 1, 2, 3 et 4 prononcée par le Comité des produits biocides en octobre 2020[7].

Les dates d’approbation pour la substance active ADBAC sont les suivantes :

  • pour les types de produits 1 et 2 : attendue durant l'annĂ©e 2023 ;
  • pour les types de produits 3 et 4 : 1er novembre 2022

Ce qui signifie qu’une autorisation de mise sur le marché (AMM) sera nécessaire après les différentes dates d’approbation afin de pouvoir continuer la commercialisation de produits contenant du chlorure de benzalkonium.

Toxicité, précautions d'usage

Seuils de toxicité (rat/souris de laboratoire, d'après le Registre des effets toxiques des substances chimiques)[8]

OrganismeVoie d'expositionDose létale médiane (DL50)
RatIntraveineuse13.9 mg/kg
RatOrale240 mg/kg
RatIntraperitonéale14.5 mg/kg
RatSubcutanée400 mg/kg
SourisSubcutanée64 mg/kg

Les solutions de chlorure de benzalkonium de 10 % ou plus sont toxiques pour les humains, avec selon la dose des conséquences allant d'irritations de la peau et/ou des muqueuses (« toxicité épithéliale ») à la mort (après ingestion)[9] en passant par des allergies[10].

Ses manifestations cliniques les plus courantes chez les professionnels utilisant les produits à base de Chlorure de benzalkonium sont dermatologique (ce sont des molécules caustiques, ayant un effet irritant pour la peau et les muqueuses, avec en général un eczéma de contact ou des dermites irritatives pouvant apparaitre dès que les concentrations dépassentà 0,1 %.)[11]. Mais « les symptômes respiratoires à type de rhinites ou de difficultés respiratoires se voient de plus en plus souvent dans les consultations spécialisées essentiellement parmi le personnel de soin ; la nature du produit utilisé, sa concentration, son mode d’utilisation sont autant d’étiologies potentielles aux manifestations cliniques (...) »[11].

Effets sur les yeux

C'est aussi un « toxique pour la cornée, cause d'inflammation oculaire et de sécheresse oculaire » [12] - [13] - [14] - [15] - [16] - [17] - [18]. Le syndrome de l'œil sec (qui a souvent une origine multifactorielle), est une « pathologie en forte progression »[19] (25 % environ des motifs des consultations en ophtalmologie vers 2015)[20], touchant, au début des années 2000, environ 15 % des adultes de 50 à 95 ans[21]. Un nombre croissant d'études ont mis en doute le caractère inoffensif pour l'Homme ou les écosystèmes de ce puissant biocide[22] - [23]. Quelques collyres et d'autres produits de soin ont été reformulés en tenant compte de ces études, mais le benzalkonium est toujours intensément utilisé comme désinfectant hospitalier, et utilisé pour laver les yeux, dans les sprays pour laver le nez, les mains, le visage, dans les bains de bouche, les crèmes spermicides et dans d'autres produits de nettoyage, de désinfection...
Certains fabricants de gouttes pour les yeux, concernés par les problèmes d'allergies lors de l'usage à long terme du benzalkonium, l'ont remplacé par de l'EDTA. D'autres ont créé des collyres en emballages individuels à usage unique, sans conservateur[24] - [25].

Les solutions des lentilles de contact contiennent typiquement 0,002 % à 0,01 % de chlorure de benzalkonium[26]. K. C. Swan[27] a trouvé que l'usage répété de chlorure de benzalkonium à des concentrations de 1:5000 (0,02 %) ou supérieures peuvent dénaturer la protéine cornéenne et causer des dommages irréversibles aux yeux. Les désavantages de l'utilisation du chlorure de benzalkonium avec les lentilles de contact sont aussi discutés dans la littérature[28] - [29].

Antibiorésistance

En 2009, une étude montre que le chlorure de benzalkonium induit une résistance de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à l'antibiotique ciprofloxacine[30]. Des cas de résistance à ce biocide ont ensuite été cités[31].

Écotoxicité

Le chlorure de benzalkonium est extrĂŞmement toxique pour les invertĂ©brĂ©s aquatiques (CL50 = 5,9 ÎĽg ai/L), hautement toxique pour les poissons (CL50 = 280 ÎĽg ai/L), modĂ©rĂ©ment toxique pour les oiseaux (DL50 = 136 mg par kg de poids corporel), et lĂ©gèrement toxique pour les mammifères (DL50 = 430 mg/kg pc)[32].

Fertilité, tératogénicité

Après avoir constaté dans un élevage de souris et dans un élevage de rat de laboratoire que l'utilisation d'un nouveau produit nettoyant (contenant de l'ADBAC et du DDAC) induisait des « anomalies du tube neural » (ATN) chez ces animaux, des chercheurs ont voulu vérifier s'il y avait bien un lien de cause à effet. Pour cela, ils ont nourri des souris (mâles et femelles) avec l'adjonction chaque jour de 60 ou 120 mg d'ADBAC+DDAC dans leur nourriture par kg de poids d'animal, ils leur en ont fait avaler une prise de 7,5, 15 ou 30 mg/kg. D'autres souris ont été simplement exposées à l'ADBAC + DDAC tel qu'utilisé comme produit de nettoyage dans la salle d'élevage des souris[6].

Les chercheurs ont observé les tubes neuraux d'embryons de 10 jours, et recherché à 18 jours d'éventuelles malformations du squelette. Ils ont constaté que plus l'exposition à l'ADBAC+DDAC avait été élevée, plus les anomalies du tube neural étaient fréquentes (de même pour les rats de laboratoire). De plus, ces malformations « ont persisté sur deux générations après l'arrêt de l'exposition ». Notamment, l'exposition du mâle seul suffisait à provoquer des défections du tube neural dans la descendance[6]. Enfin, de manière tout aussi significative, l'exposition ambiante due à l'utilisation de désinfectants dans le vivarium a influencé les niveaux d'anomalies neurales, dans une plus grande mesure encore que l'administration orale[6]. Lors de cette expérience, parmi les souris survivantes à la naissance, aucune ne présentaient de malformation squelettique axiale grossière ou significative. Au delà de 120 mg/kg/jour, les anomalies placentaires augmentaient, de même que les morts fœtales en fin de gestation (c'est une explication possible au fait qu'aucun nouveau-né ne présentait de malformations[6].
Les auteurs en ont conclu que l'association ADBAC + DDAC est tératogène pour les rongeurs, ce qui, étant donné l'usage accru de ces désinfectants, invite à ré-évaluer l'innocuité de ces produits pour l'humain[6].

Selon Terry Hrubec et al, le chlorure de benzalkonium, ou chlorure d'alkyldiméthylbenzylammonium (ADBAC), ainsi que le chlorure de didécyldiméthylammonium (DDAC) sont reprotoxiques[33] - [6].

Des souris de laboratoires (femelles) exposées à ces produits mettent plus de temps à être enceintes et font moins de petits. Dans leur étude, plus de 40 % des femelles exposées à l'un ou l'autre de ces produits ont mortes lors de leur grossesse ou au moment de la mise bas[33].

Notes et références
  1. « Benzalkonium chloride », sur Hazardous Substances Data Bank (consulté le )
  2. U.S. Environmental Protection Agency : Reregistration Eligibility Decision for Alkyl Dimethyl Benzyl Ammonium Chloride (ADBAC)
  3. « Benzalkonium Chloride Solutions »(Archive.org • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le )
  4. Zhenyang Zhou et al. (2023) American Chemical Society ; Bioconjugate Chem. 2023, 34, 2, 302–325 ; 7 février 2023 ; https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.2c00598
  5. (en) Dracopoulos A, Dixon DG, Jones LW, Sivak JG, Bantseev V. « In vitro assessment of medical device toxicity: interactions of benzalkonium chloride with silicone-containing and p-hema-containing hydrogel contact lens materials » Eye Contact Lens. 2007;33(1):26-37.
  6. (en) Terry C. Hrubec, Vanessa E. Melin, Caroline S. Shea et Elizabeth E. Ferguson, « Ambient and Dosed Exposure to Quaternary Ammonium Disinfectants Causes Neural Tube Defects in Rodents: Neural Tube Defects From QAC Exposure », Birth Defects Research, vol. 109, no 14,‎ , p. 1166–1178 (PMID 28618200, PMCID PMC5905424, DOI 10.1002/bdr2.1064, lire en ligne, consulté le )
  7. « ADBAC/BKC ET DDAC : VERS UNE APPROBATION RAPIDE DES SUBSTANCES ACTIVES ? », sur www.ecomundo.eu,
  8. « RTECS BO3150000 Ammonium, alkyldimethylbenzyl - , chloride »,
  9. (en) Seymour Stanton Block, Disinfection, sterilization, and preservation, Lippincott Williams & Wilkins, , 5e Ă©d., 1481 p. (ISBN 0-683-30740-1, lire en ligne), p. 311
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  25. Use of benzalkonium in ocular preparations and eye drops
  26. U.S. Patent 5,725,887, column 2, line 8
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  32. Reregistration Eligibility Decision for Alkyl Dimethyl Benzyl Ammonium Chloride (ADBAC), U.S. Environmental Protection Agency Office of Prevention, Pesticides, and Toxic Substances, , 114 p. (lire en ligne)
  33. La Presse Canadienne, « Des produits chimiques courants nuiraient à la reproduction », sur L'Actualité, (consulté le ).

Bibliographie
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  • (en) Graf P, « Adverse effects of benzalkonium chloride on the nasal mucosa: allergic rhinitis and rhinitis medicamentosa » Clin Ther. 1999;21(10):1749-55.
  • (en) Graf P, Hallen H, Juto JE, « Benzalkonium chloride in a decongestant nasal spray aggravates rhinitis medicamentosa in healthy volunteers » Clin Exp Allergy 1995;25(5):395-400.
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