Tolcapone

La tolcapone est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson en complément des médicaments à base de lévodopa / carbidopa ou de lévodopa / bensérazide. La lévodopa est un promédicament pour la dopamine, qui réduit les symptômes de Parkinson; la carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs aromatiques de la L- aminoacide décarboxylase (AADC)[4].

Sans administration de tolcapone, les effets bénéfiques de la lévodopa ont tendance à disparaître plus rapidement, entraînant des fluctuations motrices[5].

En raison de données préliminaires suggérant que le médicament pourrait avoir une activité, la FDA américaine a étiqueté le tolcapone : "statut de médicament orphelin" dans des études visant le traitement de l'amylose familiale à transthyrétine (ATTR). Cependant, le tolcapone n'est pas approuvé par la FDA pour le traitement de cette maladie[6] - [7].

L'association de tolcapone avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase tels que la phénelzine ou la tranylcypromine est contre-indiquée[8]. Le tolcapone est également contre-indiqué pour les personnes atteintes de maladies hépatiques ou d'augmentation des enzymes hépatiques[9].

Le tolcapone a démontré une toxicité hépatique significative (hépatotoxicité)[10] qui limite l'utilité du médicament. L'entacapone est une alternative, en grande partie parce qu'il a un profil de toxicité plus favorable.

L'hépatotoxicité peut être liée à des niveaux élevés de transaminases, mais des études ont montré qu'il existe un risque minimal pour ceux qui ne souffrent pas de troubles hépatiques préexistants lorsque leurs taux enzymatiques étaient surveillés. Aucun mécanisme clair n'est impliqué, mais il a été émis l'hypothèse qu'il a quelque chose à voir avec la respiration mitochondriale anormale en raison du découplage de la phosphorylation oxydative[11].

D'autres effets secondaires concernent l'augmentation de l'activité dopaminergique, y compris les symptômes digestifs[9]. Le traitement au tolcapone risque de provoquer ou de prolonger une dyskinésie ; cela peut être contrecarré en diminuant la dose de lévodopa. Cela se produit lorsque l'administration de tolcapone entraîne l'accumulation du donneur de méthyle biologique S- adénosyl- L- méthionine (SAM) dans le striatum qui induit des symptômes de Parkinson[11].

Les symptômes digestifs incluent la nausée et la diarrhée ; d'autres effets secondaires dopaminergiques incluent l'hypotension orthostatique, la bouche sèche, la transpiration et les étourdissements. Le tolcapone provoque une diarrhée plus sévère que l'entacapone ; c'était la raison la plus courante de l'arrêt du traitement dans les études[8]. La décoloration de l'urine provient du fait que les métabolites jaunes du tolcapone sont excrétés dans l'urine et n'est pas un signe inquiétant pour le sujet[9] - [11].

Bien que l'augmentation des niveaux de dopamine soit une interaction souhaitée, le tolcapone peut théoriquement également augmenter les niveaux d'autres médicaments métabolisés par COMT, tels que les inhibiteurs de l'AADC carbidopa et benzerazide, ainsi que la méthyldopa, la dobutamine, l'apomorphine, l'adrénaline et l'isoprénaline. Dans les études, une légère interaction avec le benzerazide a été observée, mais pas avec la carbidopa. D'autres interactions avec ce groupe de médicaments n'ont pas été étudiées. Un type connexe d'interactions théoriques concerne les médicaments qui augmentent les concentrations de catécholamines, tels que les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et les inhibiteurs de recapture de la noradrénaline ; ces derniers n'ont également montré que de légers effets dans la pratique. La combinaison avec des inhibiteurs non sélectifs de la MAO peut être dangereuse[8] - [9].

En raison de son affinité pour l'enzyme hépatique CYP2C9, des interactions avec des médicaments métabolisés par cette enzyme sont également possibles, mais peu probables. Aucune interaction avec le tolbutamide, un substrat 2C9, n'a été observée dans les études[9].

Le tolcapone est un composé cristallin intensément jaune, inodore, au goût amer, non hygroscopique, d'une masse moléculaire relative de 273,25 g/mol. Il fond de 143 à 146 °C et est pratiquement insoluble dans l'eau et les solutions acides Mais il reste soluble dans 0,1 M de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Les valeurs de pK _a sont de 4,5 et 10,6 pour les deux groupes phényle ; et l'absorption maximale est de 268 nm (avec 0,1 M de mélange acide chlorhydrique/éthanol)[8]. Son nom chimique est 3,4-dihydroxy-4'-méthyl-5-nitrobenzophénone.

Synthèse

Une synthèse de tolcapone proposée en 2008 débute par une réaction de Grignard entre un dérivé de benzaldéhyde et du bromure de p-tolyl magnésium. L'alcool ainsi produit est ensuite transformé en cétone à l'aide de t- butoxyde de sodium. Le groupe protecteur benzyle est éliminé par hydrogénation catalysée au palladium en présence de formiate d'ammonium. Un groupe nitro est introduit en position 5 à côté du groupe hydroxyle non masqué lors du clivage de l'éther benzylique. La synthèse se termine par le clivage du groupe méthoxy en utilisant du chlorure d'aluminium pour donner l'alcool produit[16].

Synthèse du tolcapone[16]

---

Le tolcapone a été introduit sur le marché européen en août 1997, puis sur le marché américain en mars 1998. Une toxicité hépatique a été rapportée chez quatre personnes à qui on a administré du tolcapone, trois personnes sont décédées des suites de complications. En conséquence, l'autorisation de mise sur le marché du tolcapone a été suspendue de décembre 1998 à août 2004, date à laquelle elle a été levée. En novembre 1998, la société qui fabriquait volontairement du tolcapone[17] retiré le médicament du marché. L'autorisation a ensuite été renouvelée en août 2009[18].

À la suite de complications signalées, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié une mise en garde concernant le tolcapone et des révisions d'étiquettes visant à réglementer la surveillance des tolcapones prescrits pour la maladie de Parkinson en novembre 1998[19] Un certain nombre d'autres pays ont retiré le tolcapone du marché; Australie en février 1999, Bulgarie en avril 1999, Islande en novembre 1998, Lituanie en décembre 1998[17]

• Tolcapone liée aux protéines de la PDB