Radiopharmacie

Les radionucléides peuvent être formés au cours de réactions nucléaires produites, soit dans un réacteur nucléaire, soit dans un accélérateur de particules (cyclotron par exemple).

Les produits de réacteurs sont obtenus par fission (⁹⁹Mo) ou par bombardement neutronique d’une cible (¹³¹I, ¹²⁵I, ³²P).

Les produits de cyclotron sont obtenus après bombardement par des particules chargées (²⁰¹Tl).

Les REA peuvent aussi provenir de générateurs (générateur de ⁹⁹Mo/^99mTc). Le radionucléide parent est un produit de réacteur ou de cyclotron qui se désintègre en donnant un élément fils de période physique plus courte que la sienne.

Le radionucléide fils est ensuite obtenu par élution du générateur au sein du service, au moment des besoins.

Ces molécules peuvent être de nature très diverse : anticorps monoclonaux, particules (colloïdes, macroagrégats), cellules sanguines, etc. Les molécules vectrices sont commercialisées sous forme de trousses, correspondant à un ensemble de réactifs stériles, apyrogènes et pré-conditionnés capable de donner, après radiomarquage par le radionucléide choisi, le médicament radiopharmaceutique souhaité. Elles se présentent le plus souvent sous forme de flacons sous azote, contenant un lyophilisat.

En fonction de l’utilisation (diagnostique ou thérapeutique) du médicament radiopharmaceutique, le choix se fait entre :

• des radionucléides émettant principalement des rayonnements γ (détection externe permettant des explorations fonctionnelles),
• ou des radionucléides émettant principalement des rayonnements β⁻ voir ɑ (irradiation localisée pour la thérapeutique).

Pour un usage diagnostique, les émetteurs γ purs (sans émission β⁻ associée) sont préférables pour la radioprotection du patient.

Le radionucléide doit posséder une énergie :

• suffisamment importante (> 20 keV) pour ne pas être absorbée par les tissus et permettre la détection des lésions ou organes profonds,
• pas trop grande (< 600 keV) pour permettre une détection optimale.

L’énergie, pour être adaptée aux gamma-caméras, doit être idéalement comprise entre 100 et 300 keV.

Pour être utilisables en Médecine Nucléaire, les radiodionucléides doivent avoir une période physique suffisamment longue pour permettre une exploration correcte d’un organe ou l’étude d’un métabolisme mais aussi suffisamment courte pour ne pas entraîner une irradiation excessive du patient, inutile et nuisible. Les périodes physiques des radionucléides les plus couramment utilisés en Médecine Nucléaire vont de quelques heures à quelques jours.

Les radionucléides doivent avoir une radioactivité spécifique élevée, être obtenus les plus purs possible, être facilement disponibles et peu onéreux.

Ce sont les propriétés biologiques du vecteur (trousse) qui conditionnent les propriétés pharmacocinétiques du médicament radiopharmaceutique et sa spécificité. En effet, en fonction de la molécule vectrice utilisée, le médicament radiopharmaceutique aura un certain tropisme pour un organe à visualiser (diagnostique) ou à atteindre (thérapeutique).

La période biologique Tb est définie comme le temps nécessaire pour que l’organisme élimine la moitié des atomes ou molécules administrées. La période effective Te est définie comme le temps nécessaire pour que la radioactivité dans l’organisme diminue de moitié. Elle prend en compte la décroissance physique du radionucléide et son élimination biologique. Elle intègre donc la période physique (Tp) et la période biologique : 1/Te = 1/Tp + 1/Tb

Ainsi, la période physique longue d’un radionucléide peut être compensée par la période biologique courte du médicament radiopharmaceutique. Pour réaliser une exploration fonctionnelle, il est souhaitable que le médicament radiopharmaceutique administré ne soit pas éliminé avant la fin de l’examen mais ne stagne pas trop longtemps dans l’organisme en raison de l’irradiation qu’il provoque. Des périodes effectives de l’ordre de quelques jours maximums sont raisonnables.

• Modalités de préparation (rapide, aisée...) dépendant de la facilité ou non d’incorporation du marqueur à la molécule vectrice.
• Fiabilité et faisabilité du contrôle du marquage.
• Stabilité du marquage, compatible avec le temps nécessaire à la réalisation de l’examen scintigraphique.

La majorité des médicaments radiopharmaceutiques est utilisée pour la réalisation de scintigraphies, permettant des explorations morphologiques et fonctionnelles de tout organe ou tissu. La plupart des organes peuvent faire l’objet d’une exploration scintigraphique (squelette, cœur, poumons, cerveau, thyroïde, reins…) ainsi que certaines pathologies (infections, tumeurs…) Ces scintigraphies utilisent des émetteurs de rayonnements γ ou des émetteurs de rayonnements β et γ dont l’énergie d’émission γ est habituellement comprise entre 70 et 511 KeV.

On distingue :

• La tomographie par émission monophotonique (TEMP).
  • Elle repose sur la détection de photons gammas. Le radionucléide le plus fréquemment utilisé est le technétium (^99mTc), d’autres radionucléides sont également utilisés : l’iode 123, l’indium 111 et le krypton 81m par exemple.

• La tomographie par émission de positons (TEP).
  • Cette technique repose sur la détection en coïncidence de deux photons de 511 KeV, à la suite de l’annihilation du positon émis par le radionucléide β+, avec les électrons de la matière. La TEP connaît un essor important surtout en cancérologie, par le développement de molécules marquées au fluor 18. À ce jour, quatre médicaments disposent d’une autorisation de mise sur le marché (AMM).
    • Le (¹⁸F]-fluorodésoxyglucose (¹⁸FDG), le plus utilisé, est le premier à avoir obtenu une AMM en France, en 1998. La TEP au ¹⁸FDG est un examen essentiel en oncologie pour le diagnostic et le suivi de certains cancers, pour la recherche de récidives et métastases ainsi que pour l’évaluation de la réponse à un traitement spécifique. Elle présente également une utilité clinique en neurologie et cardiologie. Les autres médicaments commercialisés sont :
    • La [¹⁸F]-fluoroDOPA, indiquée en neurologie pour le diagnostic différentiel de la maladie de Parkinson au sein des syndromes extrapyramidaux ; et en oncologie (tumeurs neuroendocriniennes).
    • La [¹⁸F]-choline, indiquée en oncologie (cancer de la prostate, carcinome hépatocellulaire).
    • Le [¹⁸F]-Na est utilisé pour l’étude fonctionnelle des pathologies, structures osseuses notamment en oncologie (métastases osseuses des cancers de la prostate, du sein ou du poumon).

D’autres médicaments radiopharmaceutiques sont indiqués en thérapie, par exemple dans le traitement des pathologies thyroïdiennes par l’iode 131 (hyperthyroïdie, cancer). La radiothérapie interne consiste à administrer un médicament radiopharmaceutique qui va se fixer dans le tissu ou l’organe qu’il doit sélectivement irradier, entraînant le blocage des processus de division cellulaire puis la mort cellulaire. La radioimmunothérapie utilise un MRP constitué d’un anticorps monoclonal sur lequel est fixé un radionucléide à visée thérapeutique. La radiothérapie utilise des radionucléides de haute énergie (de l’ordre du MeV) émetteurs β⁻ (Iode 131, Samarium 153, Strontium 89, Yttrium 90). Certains radionucléides comme l’Iode 131 ou le Samarium 153 émettent, en plus, des rayonnements γ. Après administration de fortes activités d’Iode 131 (supérieures à 740 MBq), l’hospitalisation et l’isolement du patient en chambre radioprotégée sont nécessaires.

Les principales indications de la radiothérapie interne sont :

• Les pathologies thyroïdiennes comme l’hyperthyroïdie, les cancers différenciés par administration d’Iode 131.
• Le traitement palliatif des douleurs dues aux métastases osseuses ostéoblastiques (cancer du sein ou de la prostate) par du lexidronam marqué au samarium 153 (Quadramet[1]), du chlorure de strontium 89 (Metastron[2]), ou du dichlorure de radium 223 (Xofigo[3]).
• Les carcinomes hépatocellulaires et les métastases hépatiques à l’aide microsphères radiomarquées à l’Yttrium 90.
• Les tumeurs neuroendocrines (phéochromocytomes malins, neuroblastomes de l’enfant, tumeurs carcinoïdes) avec l’iobenguane-¹³¹I (MIBG-¹³¹I).
• Les affections hématologiques tels que certains lymphomes non hodgkiniens par radioimmunothérapie avec administration d’un anticorps monoclonal anti-CD20 marqué à l’Yttrium 90.
• Les synoviorthèses qui consistent à administrer en intra-articulaire des colloïdes marqués avec un radionucléide (Erbium 169, Rhénium 186, Yttrium 90).

La radiothérapie interne s’est diversifiée par le développement de vecteurs (anticorps monoclonaux, peptides) et de précurseurs émetteurs bêta moins purs (Yttrium 90, Lutétium 177) ou alpha (radium 223, astate 211).

L’encadrement réglementaire doit prendre en compte les normes relatives aux pratiques pharmaceutiques (hygiène, etc.) mais aussi la réglementation propre aux radionucléides.

Les Directives EURATOM relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens et traitements médicaux et à celle des populations et travailleurs contre les dangers résultants des rayonnements ionisants.

Directive 65/65/CEE du 26 janvier 1965 (JOCE 09/02/1965). on entend par médicament « toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique ».

Directive du conseil n^o 89/343/CEE du 3 mai 1989 (JOCE du 25 mai 1989) qui a élargi le champ d’application des directives 65/65/CEE (modifiée par la directive 83/570/CEE) relatives aux spécialités pharmaceutiques.

La Directive du conseil n^o 91/507/CEE qui a élargi le champ d’application de la directive 75/318/CEE (modifiée par la directive 87/19/CEE) relative aux spécialités pharmaceutiques.

Ces textes communautaires ont été transposés dans la loi n^o 92-1279 du 8 décembre 1992 (J.O. du 11.12.1992).

Ordonnance n°2016-1729 du 15 décembre 2016 relative aux pharmacies à usage intérieur

Certaines dispositions ont été précisées par le décret n^o 2000-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux pharmacies à usage intérieur et modifiant le CSP (JO du 30 décembre 2000).

L’exercice de la radiopharmacie nécessite l’obtention du Diplôme d’Études Spécialisées Complémentaires (D.E.S.C.) de Radiopharmacie et Radiobiologie (ou équivalent), qualification réglementaire exigée à compter du 31 décembre 2005 (Arrêté du 1^er décembre 2003 relatif aux qualifications et à la formation des pharmaciens utilisant des MRP dans les établissements de santé et les syndicats interhospitaliers – JO du 30 janvier 2004).

Les textes de référence sont :

• Les Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière (2001)

• Les Bonnes Pratiques de Préparation (2007)

• Les Bonnes Pratiques de Fabrication (2014)

Les médicaments radiopharmaceutiques contenant de l’albumine humaine doivent faire l’objet d’une traçabilité au même titre que tout MDS (Art. 5121-181 à R.5121-201 du CSP)

Les médicaments radiopharmaceutiques utilisés dans le cadre de recherches biomédicales doivent répondre à la fois à la législation relative aux médicaments expérimentaux (loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique – articles 88 à 97 – JO du 11 août 2004) et à celle relative aux radionucléides. Pour la réalisation des préparations rendues nécessaires par les recherches biomédicales, y compris la préparation des médicaments expérimentaux, la PUI doit avoir obtenu l’autorisation de l’ARS (délivrée sous réserve de disposer des moyens en locaux, personnel équipements et systèmes d’informations nécessaires). Cette autorisation précise également la forme pharmaceutique ou, à défaut, la nature des produits et, dans le cas de la préparation, les opérations réalisées (Art. R. 5126-9 et R.5126-16 du CSP).

L’activité de radiopharmacie nécessite :

• L’autorisation de la PUI à réaliser la préparation de médicaments radiopharmaceutiques (Art. R5126-9 du CSP).
• L’autorisation pour l’utilisation et la détention en vue de leur utilisation de radionucléides ou produits ou dispositifs en contenant, à des fins médicales ou de recherche biomédicale étant soumises à un régime d’autorisation (Art. R.1333-24 du CSP).

Les principaux textes relatifs à la gestion des déchets sont :

• La circulaire DGS/DHOS n°2001-323 du 9 juillet 2001.

• La décision n°2008-DC-0095 de l’ASN du 29 janvier 2008.

Les locaux techniques d’une unité de radiopharmacie doivent répondre aux exigences de l’Arrêté du 30 octobre 1981 et des Bonnes Pratiques de Préparations.

Le stockage, la préparation, la validation, la dispensation et l'administration doivent être tracés et historisés dans des registres afin de garantir les contrôles réglementaires. Des logiciels (Venus/Nicesoft, etc.) spécialisés permettent d'établir ces registres et de fournir les rapports pour les audits de contrôles.

• Radioactivité
• Radioisotope
• Radium