Pénicilline

Acide 6-aminopénicillanique ou 6-APA.

Les pénicillines dérivent de l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA)[2].

Celui-ci est constitué d'un noyau 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane, c'est-à-dire un cycle à 4 atomes bêta-lactame fusionné avec un hétérocyclique à cinq atomes (thiazolidine). Sur ce cycle à 5 sont liés deux groupes méthyles et un groupe carboxyle. Quant au cycle à 4, il est porteur d'une fonction amine.

C'est sur cette fonction amine que se lient les diverses chaînes latérales des pénicillines (par une liaison amide).

Affiche de la Seconde Guerre mondiale faisant la promotion de la pénicilline.

Un médecin français, Ernest Duchesne, a publié en 1897 une thèse de médecine intitulée Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes : antagonisme entre les moisissures et les microbes où il étudie en particulier l'interaction entre Escherichia coli et Penicillium glaucum. Bien qu'il soit le précurseur de la thérapie au moyen des antibiotiques, et, en particulier, de la pénicilline, ses travaux sombrent dans l'oubli[3].

La pénicilline a été redécouverte accidentellement le 3 septembre 1928[4] par Alexander Fleming. Le chercheur écossais travailla ensuite plusieurs années à essayer de purifier cet antibiotique.

Ce n'est qu'en 1940 qu'une équipe de recherche britannique, composée notamment du médecin et pharmacologue australien Howard Florey, du chimiste né allemand Ernst Chain et du biologiste britannique Norman Heatley (en), a découvert comment produire suffisamment de pénicilline pour tuer les bactéries qui infectent un organisme vivant[5] - [6].

L'industrialisation à grande échelle a été menée à bien pendant la Seconde Guerre mondiale, sous la direction du comité de recherche médical de l'Office of Scientific Research and Development. Dès 1942, l'usine Eli Lilly and Company de Terre Haute (Indiana) pouvait produire 40 milliards d'unités de pénicilline par mois dans des réservoirs de 50 000 litres[7].

En 1996, les pénicillines étaient encore un traitement efficace contre le pneumocoque, bactérie provoquant principalement des pneumonies, des otites et des méningites. En 2001, la communauté scientifique constata que le pneumocoque présentait une résistance importante envers ces antibiotiques. Ce phénomène est cependant réversible ; la proportion de pneumocoques résistants à la pénicilline est ainsi passée de 47 % en 2001 à 22,3 % en 2014[8]. Cette augmentation récente du taux de sensibilité à la pénicilline est à mettre en relation avec les campagnes incitant à réduire la consommation d'antibiotique depuis 2002 (« Les antibiotiques, c'est pas automatique »).

L'allergie à la pénicilline en limite ou en interdit l'utilisation chez certaines personnes.

Les pénicillines et les autres antibiotiques β-lactames agissent par inhibition de la formation des liens inter-peptidoglycanes dans la paroi cellulaire bactérienne. La copule bêta-lactame des pénicillines se lie à (et ce faisant inactive) une transpeptidase, laquelle enzyme devrait lier entre elles des molécules de peptidoglycane de la paroi bactérienne : ainsi, la pénicilline inhibe la synthèse de la paroi, ce qui empêche la multiplication des bactéries.

Les pénicillines tuent les bactéries contre lesquelles elles sont actives (les Gram +, et quelques Gram -). Du fait de l'inhibition de la synthèse de la paroi pendant la division cellulaire des bactéries (scissiparité), les cellules ne sont pas complètement formées en fin de division, et donc la bactérie « s'autodétruit ». Les pénicillines sont donc actives sur des bactéries en multiplication et non en phase de repos.

Cependant, certaines souches ou espèces bactériennes développent une résistance à la pénicilline en hydrolysant le noyau β-lactame (au niveau de la liaison amide) grâce à une β-lactamase, ce qui cause l'inactivation de l'antibiotique. Pour contrer cela, on utilise un inhibiteur de cette enzyme, l'acide clavulanique. Ainsi, une pénicilline associée à l'acide clavulanique peut voir son spectre d'activité antibactérienne restauré, voire élargi (Cf. Co-amoxiclav, Co-ticarclav).

Essentiellement causée par la production de bêta-lactamases, dont les pénicillinases. Chez les bactéries à Gram négatif, ces bêta-lactamases agissent dans l'espace périplasmique (entre les deux membranes). Chez les Gram positif, les bêta-lactamases agissent entre la membrane plasmique et la paroi. Quand une bactérie est résistante à la méticilline, alors elle est résistante à toutes les pénicillines.

Il s'agit de l'introduction des pénicillines d'hémisynthèse, qui a été rendue possible grâce à la préparation d'un précurseur, le noyau 6-APA[10]. Le spectre étroit des premières pénicillines, comme la faible activité de la phénoxyméthylpénicilline (active per os), ont conduit à la recherche de pénicillines d'hémisynthèse capables de traiter un plus grand éventail d'infections.

Un des premiers progrès intéressants fut l'ampicilline, permettant de traiter un spectre plus large de germes, tant Gram-positifs (streptocoque, staphylocoque) que Gram-negatifs (Escherichia coli, Hæmophilus influenzæ, etc.)[11]. Plus tard, on en vint à l'amoxicilline, mieux absorbée.

La flucloxacilline, non commercialisée en France, est réputée active sur le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline.

Les plus récentes des pénicillines sont les pénicillines dites anti-Pseudomonas æruginosa (ticarcilline, pipéracilline). Leurs actions contre ce germe Gram-negatifs, résistant habituellement à de nombreux antibiotiques, pousse à ne les utiliser qu'avec parcimonie, afin de limiter le risque de diffusion de résistance aux antibiotiques.

• Le roquefort qui a été utilisé, naguère, pour ses effets antibactériens contenus dans son champignon bleu, le Penicillium roqueforti.

Bien que ce champignon soit de la même famille que Penicillium notatum (aussi appelé Penicillium chrysogenum), il n'est pas capable de réaliser la synthèse de pénicilline, par absence de la séquence nécessaire dans son génome.