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Oxamniquine

L'oxamniquine est un anthelminthique aux propriĂ©tĂ©s schistosomicides dirigĂ© contre Schistosoma mansoni, ne prĂ©sentant aucun effet sur les autres espĂšces du genre Schistosoma. L'oxamniquine est un puissant agent Ă  prise unique dans le traitement de la schistosomiase intestinale provoquĂ©e par S. mansoni chez l'Homme. Il induit le dĂ©placement des vers des veines mĂ©sentĂ©riques vers le foie oĂč le mĂąle restera pris au piĂšge, la femelle retournant au niveau du mĂ©sentĂšre mais ne pouvant plus produire d'Ɠufs[2].

Oxamniquine
Image illustrative de l’article Oxamniquine
Identification
Nom UICPA (RS)-1,2,3,4-Tétrahydro-2-isopropylaminométhyl-7-nitro-6-quinolylméthanol
Synonymes

UK 4271
No CAS 21738-42-1
No ECHA 100.040.491
Code ATC P02BA02
DrugBank DB01096
PubChem 4612
ChEBI 847
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C14H21N3O3 [IsomĂšres]
Masse molaire[1] 279,334 8 ± 0,014 2 g/mol
C 60,2 %, H 7,58 %, N 15,04 %, O 17,18 %,
Propriétés physiques
T° fusion 136 °C
Solubilité 820 mg·l-1 eau
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité relativement faible
Métabolisme probablement hépatique
Demi-vie d’élim. 1 Ă  2,5 heures
(3 à 6 heures pour les principaux métabolites)
Excrétion

principalement urinaire
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Antiparasitaire
Voie d’administration Orale
Grossesse effet inconnu sur le fƓtus
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Historique

L'oxamniquine a été décrite pour la premiÚre fois par Kaye et Woolhouse en 1972[3] comme un métabolite du composé UK 3883 (2-isopropylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tétrahydroquinoline). Initialement, la molécule était produite par hémisynthÚse via une hydroxylation du groupe 6 méthyle réalisée par le champignon Aspergillus sclerotiorum. En 1979, Pfizer obtint le prix Queen's Award for Technological Achievement en reconnaissance de l'incroyable contribution rendue en médecine tropicale par l'oxamniquine commercialisée sous le nom de Mansil.

Pharmacocinétique

Le pic de concentration dans le plasma est atteint une à trois heures aprÚs la prise. La demi-vie de la molécule dans le plasma est de 1 à 2,5 heures.

Les molĂ©cules sont en grande partie mĂ©tabolisĂ©es par le CYP2D6[4] probablement au niveau du foie. Cette mĂ©tabolisation produit des mĂ©tabolites inactifs, principalement des dĂ©rivĂ©s 6-carboxy qui sont excrĂ©tĂ©s dans l'urine. Environ 70 % d'une dose d'oxamniquine est excrĂ©tĂ© sous forme de mĂ©tabolites 6-carboxy dans les 12 heures suivant la prise. Des traces de mĂ©tabolites 2-carboxy peuvent aussi ĂȘtre dĂ©tectĂ©es dans l'urine.

Mode d'action

Action moléculaire

L'oxamniquine est absorbée puis métabolisée par le parasite conduisant à la production de carbamates hautement réactifs qui se lient aux macromolécules présentes dans les cellules (ARN, ADN, protéines) entraßnant leur dysfonctionnement aboutissant ainsi à la mort du parasite[5]. La métabolisation est réalisée par une enzyme ayant une activité sulfotransférase[6]. Le gÚne codant cette enzyme a été identifié et nommé SmSULT-OR[7]. Cette sulfotransférase semble posséder des caractéristiques différentes comparées aux sulfotransférases connues, expliquant la faible toxicité de ce composé pour l'Homme par l'absence de métabolisation de l'oxamniquine en carbamates chez ce dernier[6].

Le traitement des vers in vitro a permis Ă©galement d'observer un accroissement transitoire de la motilitĂ© des vers avant sa rĂ©duction laissant supposer un effet anticholinergique de la molĂ©cule. Cependant, cet accroissement de la motilitĂ© est aussi bien observĂ© chez les parasites S. mansoni sensibles que rĂ©sistants Ă  l'oxamniquine ainsi que chez les espĂšces sƓurs de S. mansoni naturellement rĂ©sistantes, invalidant ce mode d'action[8].

Action physiologique

L'oxamniquine agit sur les vers adultes en provoquant des dommages sĂ©vĂšres au niveau du tĂ©gument, Ă  l'image du praziquantel, ainsi qu'une inhibition de la synthĂšse d'acides nuclĂ©iques[9]. Les effets observĂ©s sont plus importants chez les mĂąles que chez les femelles ce qui suggĂšre une plus grande sensibilitĂ© des mĂąles Ă  la molĂ©cule[9]. Ces effets conduisent, quelques jours aprĂšs le traitement par une unique dose orale, Ă  un dĂ©placement des vers du mĂ©sentĂšre vers le foie, aboutissant Ă  la mort des mĂąles principalement[10]. Bien que les femelles puissent survivre au traitement et redescendre au niveau du mĂ©sentĂšre, celles-ci ne sont plus aptes Ă  pondre d'Ɠufs[10], rĂ©duisant de façon importante les effets nĂ©fastes du parasite.

L'oxamniquine n'a pas d'effet sur les vers immatures. Lors de traitement in vitro de vers immatures, seul un effet transitoire est observĂ© durant l'exposition Ă  la molĂ©cule [9]. Lorsque le traitement est arrĂȘtĂ©, les effets disparaissent et les vers immatures reprennent leur dĂ©veloppement. Ces effets sont Ă©galement observĂ©s chez les vers adultes des espĂšces S. japonicum[9] and S. hĂŠmatobium[11]. Ceci suggĂšrerait que les vers immatures de S. mansoni ou les vers de S. japonicum et S. hĂŠmatobium seraient capables d'absorber la molĂ©cule mais incapables de la mĂ©taboliser pour produire les composĂ©s toxiques conduisant Ă  la mort des vers. Chez les deux espĂšces sƓurs de S. mansoni, ceci semble confirmĂ© par des diffĂ©rences majeures prĂ©sentes dans la sĂ©quence du gĂšne codant la sulfotransfĂ©rase nĂ©cessaire Ă  la mĂ©tabolisation[7].

Utilisation

L'oxamniquine est utilisée dans le traitement de la schistosomiase intestinale. L'efficacité de cette molécule semble égaler celle du praziquantel dans le traitement des infections de S. mansoni lorsque l'examination des selles est utilisée pour estimer le taux d'infection mais semble bien moins efficace lorsqu'un oogramme est pratiqué[12].

Contre-indications et précautions

L'oxamniquine ne doit pas ĂȘtre administrĂ©e aux femmes enceintes.

Effets secondaires

La molĂ©cule est gĂ©nĂ©ralement bien tolĂ©rĂ©e Ă  la suite d'une prise orale[13]. Des vertiges accompagnĂ©s ou non de somnolence se produisent chez au moins un tiers des patients, apparaissant jusqu'Ă  trois heures aprĂšs la prise et ne durant gĂ©nĂ©ralement pas plus de six heures. Maux de tĂȘte et perturbations gastro-intestinales, telles que nausĂ©es, vomissements et diarrhĂ©es, sont aussi communs.

Des réactions de type allergique, incluant urticaire, rash et fiÚvre, peuvent survenir. La concentration des enzymes du foie peut augmenter transitoirement chez certains patients. Des convulsions épileptiformes ont été rapportées, particuliÚrement chez les patients présentant des désordres convulsifs dans leur historique. Hallucinations et excitation surviennent rarement.

Des colorations rougeùtres de l'urine, probablement dues aux métabolites dérivés de l'oxaminiquine, ont été rapportées.

Posologie

Oral, 15 mg par kg de masse corporelle deux fois par jour pendant un jour[13].

Noms commerciaux
  • Vansil (Pfizer) : capsule de 250 mg, sirop Ă  50 mg mL−1
  • Mansil (Pfizer) : comprimĂ©s de 250 mg

Divers

L'oxamniquine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[14].

Stéréochimie

Oxamniquine contient un stéréocentre et se compose de deux énantiomÚres. C'est un racémate, c'est-à-dire un mélange 1: 1 de ( R ) - et de la forme ( S ):

Énantiomùres d'oxamniquine

(R)-Ă©nantiomĂšre
(S)-Ă©nantiomĂšre

Références
  1. Masse molaire calculĂ©e d’aprĂšs « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) William Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Londres, Amer Pharmaceutical Ass, , 31e Ă©d., 2739 p. (ISBN 0-85369-342-0), p.121
  3. (en) Kaye B. & Woolhouse NM., « The Metabolism of a New Schistosomicide 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (UK 3883). », Xenobiotica (en), vol. 2, no 2,‎ , p. 169-78 (DOI 10.3109/00498257209111048)
  4. (en) Preissner S., Kroll K., Dunkel M., Senger C., Goldsobel G., Kuzman D., Guenther S., Winnenburg R., Schroeder M. & Preissner R., « SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. », Nucleic Acids Research, vol. 38, no Database issue,‎ , D237-43 (ISSN 1362-4962, PMID 19934256, DOI 10.1093/nar/gkp970)
  5. (en) Pica-Mattoccia L., Cioli D. & Archer S., « Binding of oxamniquine to the DNA of schistosomes. », Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (en), vol. 83, no 3,‎ , p. 373-6 (ISSN 0035-9203, PMID 2617584)
  6. (en) Pica-Mattoccia L., Carlini D., Guidi A., Cimica V., Vigorosi F. & Cioli D., « The schistosome enzyme that activates oxamniquine has the characteristics of a sulfotransferase. », MemĂłrias do Instituto Oswaldo Cruz, vol. 101 Suppl 1,‎ , p. 307-12 (ISSN 0074-0276, PMID 17308787)
  7. (en) Valentim CL., Cioli D., Chevalier FD., Cao X., Taylor AB., Holloway SP., Pica-Mattoccia L., Guidi A., Basso A., Tsai IJ., Berriman M., Carvalho-Queiroz C., Almeida M., Aguilar H., Frantz DE., Hart PJ., LoVerde PT. & Anderson TJ., « Genetic and molecular basis of drug resistance and species-specific drug action in schistosome parasites. », Science (New York, N.Y.), vol. 342, no 6164,‎ , p. 1385-9 (ISSN 1095-9203, PMID 24263136, DOI 10.1126/science.1243106)
  8. (en) Pica-Mattoccia L. & Cioli D., « Lack of correlation between schistosomicidal and anticholinergic properties of hycanthone and related drugs. », The Journal of parasitology, vol. 72, no 4,‎ , p. 531-9 (ISSN 0022-3395, PMID 3783347)
  9. (en) Pica-Mattoccia L. & Cioli D., « Studies on the mode of action of oxamniquine and related schistosomicidal drugs. », The American journal of tropical medicine and hygiene, vol. 34, no 1,‎ , p. 112-8 (ISSN 0002-9637, PMID 3838223)
  10. (en) Foster R. & Cheetham BL., « Studies with the schistosomicide oxamniquine (UK-4271). I. Activity in rodents and in vitro. », Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (en), vol. 67, no 5,‎ , p. 674-84 (ISSN 0035-9203, PMID 4779114)
  11. (en) Pica-Mattoccia L., Novi A. & Cioli D., « Enzymatic basis for the lack of oxamniquine activity in Schistosoma haematobium infections. », Parasitology research, vol. 83, no 7,‎ , p. 687-9 (ISSN 0932-0113, PMID 9272559)
  12. (en) Ferrari ML., Coelho PM., Antunes CM., Tavares CA. & da Cunha AS., « Efficacy of oxamniquine and praziquantel in the treatment of Schistosoma mansoni infection: a controlled trial. », Bulletin de l'Organisation mondiale de la santĂ©, vol. 81, no 3,‎ , p. 190-6 (ISSN 0042-9686, PMID 12764515)
  13. (en) Pitchford RJ. & Lewis M., « Oxamniquine in the treatment of various schistosome infections in South Africa. », South African Medical Journal, vol. 53, no 17,‎ , p. 677-80 (ISSN 0038-2469, PMID 354047)
  14. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
  • AHFS Database

Liens externes
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