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Midazolam

Le midazolam est une molécule de la famille des benzodiazépines. Ses puissantes propriétés anxiolytiques, amnésiantes, hypnotiques, anticonvulsivantes, sédatives et myorelaxantes, associées à un délai et une durée d'action courts, en font un adjuvant particulièrement utile en anesthésie et en réanimation. Sous forme orale ou intranasale, le midazolam est indiqué dans le traitement des crises d'épilepsie et de convulsion chez l'enfant et le nourrisson[2].

Midazolam
Image illustrative de l’article Midazolam
Image illustrative de l’article Midazolam
Identification
Nom UICPA 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-
4H-Imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazépine
No CAS 59467-70-8
No ECHA 100.056.140
No CE 261-774-5
Code ATC N05CD08
DrugBank DB00683
PubChem 4192
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C18H13ClFN3 [Isomères]
Masse molaire[1] 325,767 ± 0,018 g/mol
C 66,36 %, H 4,02 %, Cl 10,88 %, F 5,83 %, N 12,9 %,
pKa 6,1
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 100 % (IV)
~36 % (orale)
90 % (IM)
MĂ©tabolisme HĂ©patique (CYP3A4)
Demi-vie d’élim. 1,8 à 6,4 heures
Excrétion

RĂ©nale
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Benzodiazépine
Voie d’administration intraveineuse, orale
Antidote Flumazénil
Caractère psychotrope
Risque de dépendance Très élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le midazolam est par ailleurs indiqué et recommandé comme molécule de référence dans la sédation des patients pour détresse en phase terminale par la société française d’accompagnement et de soins palliatifs[3]. Cette utilisation est réservée aux situations aiguës ou réfractaires vécues par le patient comme insupportables.

Le midazolam a été synthétisé en 1976 et mis sur le marché en France en 1986. Il est disponible en France sous forme injectable mais aussi rectale (surtout en prémédication avant une anesthésie), tandis qu'on le trouve également sous forme orale aux États-Unis ou dans un certain nombre de pays européens avec pour indication l'insomnie, sous le nom commercial Dormicum[4]. Dans ce rôle, il semble plus efficace pour induire le sommeil rapidement sans effets indésirables majeurs que d'autres benzodiazépines[5] - [6], mais pas nécessairement pour garantir un sommeil long, du fait de sa durée d'action courte[7] - [8].

Chimie et pharmacologie

Le produit est proche structurellement du triazolam, dont il se distingue par un atome de fluor Ă  la place d'un atome de chlore en position R2' et dont il partage l'Ă©limination rapide. Sa durĂ©e d'action semble mĂŞme lĂ©gèrement infĂ©rieure[9]. Une diffĂ©rence notable est sa mauvaise biodisponibilitĂ© par voie orale, ce qui nĂ©cessite sa consommation Ă  des doses bien plus Ă©levĂ©es (7,5 mg contre 0,25 mg pour le triazolam, doses pouvant ĂŞtre respectivement doublĂ©es[10] - [6] - [9]) pour un effet hypnotique comparable. Sous sa forme chlorhydrate soluble adaptĂ©e Ă  l'administration par injection intraveineuse[11] - [12], il est cependant plus proche de son cousin chlorĂ© en termes de puissance. Son absorption est rapide du fait de son caractère très lipophile dans le pH du corps humain[13].

Le midazolam est très utilisé en solution injectable anesthésique du fait de son action rapide et courte, son caractère basique et sa bonne solubilité aqueuse dans les solutions acides, ce qui en simplifie l'utilisation[13].

Tout comme les nombreux produits apparentés, le midazolam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA-A[13] - [14], activés de manière naturelle par le corps. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement au barbital, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle[15] (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool[16]) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage accidentel.

Utilisation non médicale

Le midazolam est utilisé comme partie d'un cocktail pour l'injection létale dans le cadre des exécutions de condamnés à mort notamment aux États-Unis. Mais cette technique est controversée : en effet, en 2014, trois condamnés à mort, dans trois états différents (Ohio, Oklahoma, Arizona) ont été exécutés par l'administration de midazolam combiné à d'autres produits. Ces trois détenus ont montré des signes de souffrances et d'étouffement lors de leur agonie, qui a duré 26 minutes pour la plus courte, et 117 minutes pour la plus longue (contre 10 minutes habituellement)[17] - [18]. Les trois détenus sont Clayton Lockett, Dennis McGuire[19] et Joseph Wood (en).

Le produit est également détourné pour un usage récréatif dans les pays où il est prescrit, tels que la Suisse[20] - [21]. Les comprimés sont parfois réduits en poudre et dissous pour une injection intraveineuse.

Pour éviter les usages détournés, il est soumis en France à une partie de la réglementation sur les stupéfiants[22].

Références culturelles
  • En 1997, le groupe de pop britannique Duran Duran a sorti un album Medazzaland dont le nom mĂŞme fait rĂ©fĂ©rence Ă  cette molĂ©cule.
  • Dans la sĂ©rie Prison break, Alexander Mahone un agent du FBI interprĂ©tĂ© par William Fichtner est accro Ă  cette molĂ©cule comme indiquĂ© dans l’épisode 5 de la saison 2.
  • Dans le jeu "Scrutinized" (litt : "scrutĂ©") le personnage de Tanner Grayton peut l'utiliser sur le joueur dĂ©clenchant un "Game Over" avec la mention "vous ĂŞtes dĂ©sormais sur la liste" en rĂ©fĂ©rence aux injections lĂ©tales

Divers

Le midazolam fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[23].

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Vidal, « Buccolam », sur eurekasante.vidal.fr (consulté le )
  3. « La sédation pour détresse en phase terminale, SFASP 2004 (version courte) ».
  4. « compendium.ch », sur compendium.ch (consulté le )
  5. A. Lorizio et F. Salsa, « The effectiveness of oral midazolam as a hypnotic compared with lorazepam », Pharmatherapeutica, vol. 4, no 7,‎ , p. 463–471 (ISSN 0308-051X, PMID 2938195, lire en ligne, consulté le )
  6. L. Wehli, R. Knüsel, K. Schelldorfer et S. Christeller, « Comparison of midazolam and triazolam for residual effects », Arzneimittel-Forschung, vol. 35, no 11,‎ , p. 1700–1704 (ISSN 0004-4172, PMID 2936353, lire en ligne, consulté le ).
  7. D. A. Hegelbach-Feller, J. M. Tschopp, S. Christeller et J. Fabre, « Comparison of the short-acting benzodiazepines midazolam and triazolam with placebo », Arzneimittel-Forschung, vol. 38, no 3,‎ , p. 387–392 (ISSN 0004-4172, PMID 3289550, lire en ligne, consulté le ).
  8. J. Irjala, J. Kanto et M. Salonen, « Temazepam or midazolam for night sedation. A double-blind study », Anaesthesia, vol. 44, no 8,‎ , p. 685–687 (ISSN 0003-2409, PMID 2571308, DOI 10.1111/j.1365-2044.1989.tb13596.x, lire en ligne, consulté le ).
  9. D. A. Hegelbach-Feller, J. M. Tschopp, S. Christeller et J. Fabre, « Comparison of the short-acting benzodiazepines midazolam and triazolam with placebo », Arzneimittel-Forschung, vol. 38, no 3,‎ , p. 387–392 (ISSN 0004-4172, PMID 3289550, lire en ligne, consulté le ).
  10. (en) H. J. Sostmann, H. Sostmann, C. Crevoisier et J. Bircher, « Dose equivalence of midazolam and triazolam », European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 36, no 2,‎ , p. 181–187 (ISSN 1432-1041, DOI 10.1007/BF00609192, lire en ligne, consulté le ).
  11. « Hypnovel - Midazolam - Posologie, Effets secondaires, Grossesse », sur Doctissimo (consulté le ).
  12. « Buccolam - Midazolam - Posologie, Effets secondaires, Grossesse », sur Doctissimo (consulté le ).
  13. Vianney Descroix , Jean-Frédéric André , Stéphany Pong, « Le midazolam. 1re partie : pharmacologie ».
  14. Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le ).
  15. (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le ).
  16. « modulations de la réponse GABA-A : l'alcool », sur neurobranches.chez-alice.fr (consulté le ).
  17. Etats-Unis : la polémique sur l'injection létale devant la Cour suprême.
  18. Peine de mort : un cocktail controversé et… constitutionnel
  19. Lente agonie et pénurie de poison : aux Etats-Unis, la mort à la peine.
  20. « Midazolam | Expériences et effets indésirables du médicament », sur www.meamedica.fr (consulté le )
  21. Broers, Voegeli, « Benzodiazépines et abus de substances ».
  22. « Arrêté du 14 juin 2021 portant application d'une partie de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à usage humain composés de midazolam, administrés par voie injectable », sur www.legifrance.gouv.fr (consulté le )
  23. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013.

Liens externes
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