Hadronthérapie

Grâce à leur charge électrique les ions légers (particules nommées aussi hadrons car ils sont constitués de neutrons et de protons) peuvent acquérir de l'énergie dans les accélérateurs de particules et être guidés en faisceaux précis. Ils peuvent alors être vus comme des projectiles possédant une certaine énergie. À la sortie des accélérateurs les particules interagissent avec leur milieu grâce à différents types d'interactions :

• Excitation (collision inélastique avec le cortège) ;
• Ionisation (collision inélastique avec le cortège) ;
• Collision élastique avec le cortège ;
• Collision élastique avec le noyau ;
• Interaction inélastique avec le noyau (rayonnement de freinage / Bremsstrahlung).

Les particules chargées déposent une énergie dans le milieu qu'elles traversent. Ce dépôt d'énergie par unité de longueur a été décrit par Hans Bethe, lauréat du prix Nobel de physique 1967, grâce à un développement perturbatif en mécanique quantique donnant naissance à la formule de Bethe et Bloch :

${\displaystyle -{\frac {dE}{dx}}=2\pi N_{a}r_{e}^{2}m_{e}c^{2}\rho {\frac {Z}{A}}{\frac {z^{2}}{\beta ^{2}}}\cdot \left[\ln \left({\frac {2m_{e}\gamma ^{2}v^{2}W_{max}}{I^{2}}}\right)-2\beta ^{2}\right]}$

où ${\displaystyle r_{e}}$ est le rayon classique de l'électron, ${\displaystyle m_{e}}$ est la masse de l'électron, ${\displaystyle N_{a}}$ est le nombre d'Avogadro, ${\displaystyle I}$ est l'énergie de première ionisation, ${\displaystyle Z}$ est le nombre atomique du matériau absorbant, ${\displaystyle A}$ est le nombre de nucléons du matériau absorbant, ${\displaystyle \rho }$ est la densité du matériau absorbant, ${\displaystyle z}$ est la charge de la particule incidente, ${\displaystyle \beta =v/c}$ , ${\displaystyle v}$ est la vitesse de la particule incidente, ${\displaystyle c}$ est la vitesse de la lumière, ${\displaystyle W_{max}}$ est l'énergie de transfert maximale dans une collision simple.

Toutefois on utilise plus facilement les pics de Bragg pour pouvoir avoir une meilleure visualisation de la déposition d'énergie dans un milieu. Alors que les courbes du dépôt d'énergie des photons et des électrons varient peu en fonction de la distance on observe que le pic de Bragg des hadrons forme bel et bien un vrai pic, les ions déposent donc une importante quantité d'énergie sur une très courte distance avant de s'arrêter complètement.

Les propriétés balistiques des ions légers sont d'une importance capitale en hadronthérapie car elles permettent de traiter la tumeur avec une meilleure précision qu'en radiothérapie conventionnelle en limitant les dommages faits aux cellules saines, ce qui implique moins d’effet indésirables pour le patient au terme du traitement.

Cette énergie, transférée par des chocs successifs des particules dans les tissus cibles, provoque une excitation et une ionisation du milieu ainsi que des dommages aux cellules visées. Pour parler du transfert d'énergie particules/environnement les physiciens utilisent la formule de Bethe et Bloch ou le pic de Bragg alors que les radiobiologistes préfèrent utiliser le transfert linéaire d'énergie (LET) qui est défini comme l'énergie moyenne déposée par unité de longueur de la trajectoire de la radiation. On distingue deux catégories de radiations :

• les radiations à faible LET qui correspondent aux radiations photoniques X ou gamma ;
• les radiations à LET élevé qui correspondent aux radiations particulaires tels que les hadrons.

Les particules chargées ont un LET plus élevé que les photons du fait d'un dépôt d'énergie plus important le long de la trajectoire. Ceci influe sur l'efficacité biologique relative (RBE), lorsque le LET croît le RBE croît également, les particules chargées ont donc un effet sur les cellules plus efficaces que les photons X ou gamma. Toutefois le RBE commence à décroître à partir d'une valeur seuil du LET (environ 100 keV μm⁻¹) car l'énergie est supérieure à celle nécessaire pour détruire les cellules. Il n'est donc pas utile d'essayer d'irradier des cellules avec un LET trop élevé car les cellules ciblées meurent à partir du LET seuil et au-delà l'irradiation devient dangereuse pour les cellules saines environnantes. Pour des radiations à LET élevé les évènements induisant les pertes d'énergie des particules (ionisations, excitations) sont plus proches spatialement et la distance entre deux évènements atteint même la dimension d'une biomolécule facilitant ainsi les dommages. L'énergie déposée par les particules provoque des lésions de l'ADN et des dommages au niveau cellulaire provoquant la mort des cellules irradiées. L'hadronthérapie s'avère donc plus efficace d'un point de vue biologique et est donc un choix intéressant dans le cadre du traitement des cancers.

Il existe plusieurs manières de traiter un cancer, en particulier la chirurgie, la radiothérapie ou bien encore la chimiothérapie. Ces techniques sont souvent complémentaires et sont prescrites simultanément ou successivement lors du traitement d’un patient.

Dans le cadre de certaines tumeurs, l'hadronthérapie devient une méthode de choix. C’est le cas par exemple, pour le traitement de tumeurs localisées au niveau du cerveau lorsqu’une opération chirurgicale est impossible. La radiothérapie conventionnelle étant trop invasive il est nécessaire d'utiliser l'hadronthérapie qui est beaucoup plus précise et endommage moins les cellules saines autour de la tumeur à irradier.

La nécessité d'appliquer une dose précise de rayonnement de manière à ne pas détruire l'environnement sain de l'organe visé implique de nombreuses précautions préalables au traitement. L'imagerie médicale (PET, CT-PET…) permet d'avoir une image tridimensionnelle de la tumeur pour faire des simulations informatiques afin de déterminer la dose de rayonnement optimale à administrer au patient.

La protonthérapie : elle est notamment utilisée pour traiter les tumeurs ophtalmiques. Elle présente aussi des avantages pour soigner certaines tumeurs pédiatriques.

La carbonethérapie : elle est destinée spécifiquement au traitement d’un groupe défini et limité de tumeurs. Il s’agit des tumeurs inopérables ou incomplètement résécables et particulièrement radiorésistantes situées dans un contexte de tissus sains radiosensibles. Ces circonstances limitent l’efficacité des radiothérapies classiques, y compris la photonthérapie conformationnelle avec modulation d’intensité et la protonthérapie, quant aux techniques avancées de radiothérapie comme l’arcthérapie dynamique, la tomothérapie ou le Cyberknife, elles perdent leurs qualités balistiques dès que la cible dépasse 5 à 6 cm de diamètre moyen.

Balistique plus précise : Courbes de rendement en profondeur des photons, des protons et des ions carbone ; remarquez l'avantage balistique des ions carbone et, dans une moindre mesure, des protons.

Courbes de dose en profondeur pour des ions carbone, avec prise en compte de l'Effet Biologique Relatif.

Les principaux avantages par rapport à la radiothérapie classique sont :

• une balistique plus précise. Lors de l'irradiation d'une zone cancéreuse, le rayonnement traverse les tissus en y déposant une certaine énergie (dose absorbée). Avec des photons ce dépôt en énergie est dégressif au travers du corps traversé alors que dans le cas des ions légers, les particules sont stoppées dans la matière et c'est en fin de parcours où leur dépôt d'énergie est le plus important. Ainsi, en hadronthérapie, et plus particulièrement en carbonethérapie, une grande partie de l'énergie de la particule est déposée sur une courte distance et en profondeur. Cette qualité balistique permet d'atteindre plus précisément des cibles localisées en profondeur et donc de traiter des tumeurs cancéreuses non opérables ou résistantes aux rayons X, tout en épargnant mieux les tissus sains environnants ;
• une efficacité biologique relative supérieure à celle des photons. Les dégâts causés par un rayonnement hadronique sur les cellules tumorales sont globalement supérieurs à ceux causés par des photons en radiothérapie et cela d'un facteur de 1,1 à 2 pour les protons et de 2 à plus de 5 pour les ions carbone (sachant que pour un même rayonnement les effets varient d'un organe à un autre);
• quand il s'agit d'ions carbone, l'efficacité en termes de destruction des cellules tumorale est, à dose équivalente, très supérieure à celle des photons ou des protons.

Ces avantages nécessitent en contrepartie un contrôle plus efficace du tir, faute de quoi, il endommagerait les cellules périphériques plus gravement que ne l'auraient fait les solutions classiques. Des moyens de contrôler du tir sont en cours de développement ou d'étude, avec notamment un projet de Gamma-caméra qui devrait permettre le contrôle en ligne et en temps réel de la dose déposée lors d’un traitement.

L'imagerie médicale est primordiale pour définir la taille et la forme de la tumeur, ces informations étant utiles pour connaître exactement le volume à irradier ainsi que la direction que le faisceau doit avoir pour éviter d’irradier des organes. Les techniques d'imagerie 2D et 3D les plus utilisées sont le scanner, la tomographie par émission de positons (TEP) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Grâce aux images obtenues il est possible de planifier le traitement.

Une fois les images obtenues le médecin détermine le volume (zone(s) tumorale(s)) qui doit être traité. Pour des raisons techniques et préventives il est nécessaire de ne pas fixer la zone d'irradiation à la tumeur brute, il faut également prendre en compte plusieurs paramètres comme les marges techniques ou les tissus présentant des risques de développement de cancer. Les zones à définir pour le traitement sont les suivantes :

• le volume de tumeur brute qui définit le volume occupée par la tumeur ;
• le volume de tumeur suspectée qui correspond aux zones où un développement tumorale est mis en question, ce volume est irradié pour des raisons préventives ;
• le volume de marge interne qui définit le mouvement de la tumeur. Ce mouvement peut avoir différentes origines, il peut provenir d'un mouvement dit « instantané » de l'organe dû à la respiration du patient, ou bien par un mouvement interne durant toute la durée du traitement dû au déplacement plus ou moins important de l'organe dans le corps ;
• la marge de paramétrage qui prend en compte les erreurs techniques de l'appareil utilisé ;
• les organes à risques correspondant aux organes voisins de la tumeur pour lesquels la dose d’irradiation est volontairement limitée.

Une fois ces volumes définis par le médecin, une modélisation et des simulations informatiques sont pratiqués par le dosimétriste sous le contrôle du physicien médical. Le traitement d’une tumeur nécessite généralement la superposition de faisceau avec des incidences différentes. C’est aussi à ce moment-là qu’est fixé le nombre de séances de traitement. À l’issue de ce travail d’optimisation de la distribution de la dose, la planification du traitement est acquise.

Le traitement consiste à appliquer le plan de traitement. Il se déroule en plusieurs séances de 10 à 30 minutes. À chaque séance, le patient est immobilisé sur la table de traitement puis précisément positionné grâce à un système d’imagerie. L’irradiation en tant que tel ne prend généralement que quelques minutes et est totalement indolore. La dose délivrée au patient est contrôlée en temps réel par des moyens techniques indépendants de la machine. Pour la plus grande partie des patients, le traitement ne nécessite pas d’hospitalisation.

Postérieurement au traitement, le patient est suivi par l’oncologue qui l’a soigné. À court terme, l’objectif est de vérifier qu’il n’y a pas de complications post-traitement et que la tumeur est en rémission. À plus long terme, l’objectif est de surveiller la santé du patient.

La protonthérapie est principalement utilisée contre les cancers proches des voies optiques ainsi que ceux localisés dans le cou, proches de la moelle épinière. Dans certains cas la protonthérapie est utile pour le traitement du cancer de la prostate.

Il existe différents types d'accélérateurs de particules à usage médical, les plus fréquents étant les accélérateurs linéaires utilisés en radiothérapie. Le cyclotron est principalement utilisé pour la protonthérapie, car ils permettent d'accélérer les protons à une énergie idéale pour le traitement des tumeurs. De nouvelles machines ont vu le jour ces dernières années basées sur le principe du synchrocyclotron équipé de bobine supraconductrice.

Liste non exhaustive des centres de protonthérapie dans le monde.

Nom	Ville	Pays
MGH Francis H. Burr Proton Therapy Center	Boston	États-Unis
Institut Paul Scherrer	Villigen	Suisse
ISL	Berlin	Allemagne
Rinecker Proton Therapy Center	Munich	Allemagne
Proton Medical Research Center - Université de Tsukuba	Tsukuba	Japon
Centre de protonthérapie de l'Institut Curie	Orsay	France
Centre Antoine-Lacassagne	Nice	France
Proton Therapy Institute - Université de Floride	Jacksonville	États-Unis
ProCure Proton Therapy Center'' - Oklahoma City	Oklahoma City	États-Unis
The Roberts Proton Therapy Center	Philadelphie	États-Unis
Westdeutschen Protonentherapiezentrum	Essen	Allemagne
Wanjie Proton Therapy Center	Zibo	Chine
Hampton University Proton Therapy Institute	Hampton	États-Unis

En 1937, Frédéric Joliot-Curie lance le projet de construire le premier cyclotron de France, et c'est dans les années 1950 que le laboratoire de physique et chimie nucléaire du Collège de France est implanté sur le site d'Orsay et que le cyclotron y est transporté. En 1958, le laboratoire fait l'acquisition d'un synchrocyclotron, plus performant que le précédent cyclotron, afin de faire de nouvelles recherches dans le domaine de la physique nucléaire. L'accélérateur est devenu ensuite obsolète par l'apparition de nouveaux appareils plus puissants, mais c'est dans les années 1980 qu'est décidé de recycler le synchrocyclotron dans le but de faire de la protonthérapie.

Le CPO a été inauguré en 1991 dans l'espoir de traiter les patients atteints de mélanomes malins de la choroïde. En septembre 1991, il réalise le premier traitement ophtalmologique et en décembre 1993 le centre réalise son premier traitement intracrânien. En novembre 2005 est mis en place une alternance rapide permettant de basculer le faisceau de proton d'une salle de traitement à une autre en un peu moins de 2 minutes. En mai 2006, le centre réalise le premier traitement pédiatrique et se spécialise dans le traitement des cancers des jeunes enfants. Aujourd'hui le synchrocyclotron utilisé au Centre de Protonthérapie d'Orsay (CPO) permet de fournir une énergie maximale de 230 MeV aux protons optimisant ainsi la RBE nécessaire pour irradier les cellules cancéreuses. Le centre est équipé de trois salles de traitement permettant de répondre à une demande de traitement plus rapide. La future mise en place d'un bras isocentrique permettant d'orienter le faisceau de protons autour du patient va permettre en premier lieu de traiter des tumeurs qui n'étaient jusque-là pas atteignables mais en plus de réduire le volume de tissus sains irradié ce qui permettra de limiter les complications post-traitement.

Depuis sa création jusqu'en décembre 2012, le CPO a accueilli 5949 patient dont 4748 ont été traités pour une tumeur oculaire. Il est aujourd'hui encore en fonctionnement et compte améliorer sa structure afin de rendre les traitements encore plus performants[3].

Les ions carbones sont utilisés spécifiquement au traitement d’un groupe défini et limité de tumeurs. Il s’agit des tumeurs inopérables ou incomplètement résécables et particulièrement radiorésistantes situées dans un contexte de tissus sains radiosensibles. Ces circonstances limitent l’efficacité des radiothérapies classiques, y compris la photonthérapie conformationnelle avec modulation d’intensité et la protonthérapie. Quant aux techniques avancées de photonthérapie comme l’arcthérapie dynamique, la tomothérapie ou le Cyberknife, elles perdent leurs qualités balistiques dès que la cible dépasse 5 à 6 cm de diamètre moyen.

Centres d'hadronthérapie par ion carbone dans le monde

Nom	Ville	Pays	Localisation	Commentaire
Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (Centre de recherche sur les ions lourds)	Darmstadt	Allemagne	49° 55′ 54,71″ N, 8° 40′ 46,2″ E	Activité de soin transférée à HIT
Heidelberger Ionenstrahl-Therapiezentrum (de) (HIT)	Heidelberg	Allemagne	49° 24′ 58,87″ N, 8° 40′ 02,02″ E	Opérationnel
Heavy Ion Medical Accelerator (HIMAC (ja))	Chiba	Japon	35° 38′ 09,84″ N, 140° 06′ 13,62″ E	Opérationnel
Hyogo Ion Beam Medical Center (兵庫県立粒子線医療センター (ja))	Hyogo	Japon	34° 56′ 48,17″ N, 134° 25′ 49,54″ E	Opérationnel
Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica	Pavie	Italie	45° 11′ 57,61″ N, 9° 08′ 26,03″ E	Opérationnel
Espace de Traitement Oncologique par Ions Légers dans le cadre Européen	Lyon[4]	France	45° 44′ 20,26″ N, 4° 53′ 22,47″ E	Projet suspendu
Advanced Resource Centre for HADrontherapy in Europe	Caen	France	49° 10′ 59″ N, 0° 22′ 10″ O	Projet[5], ouverture du centre de protonthérapie 2017
Austrian Ion Therapy & Cancer-Research Centre Project	Wiener Neustadt	Autriche	47° 49′ N, 16° 14′ E	En construction, ouverture en 2015
Heavy-Ion Medical Center	Gunma	Japon		Opérationnel
Heavy Ion Medical Accelerator	Tosu	Japon		Opérationnel
Kanagawa Cancer Center (en)	Yokohama	Japon		En construction, ouverture en 2015

La fondation CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) est créée en 2001 dans l'optique de construire un synchrotron médical qui sera utilisé pour le traitement des tumeurs par ions carbone. De 2002 à 2004 la construction du centre se planifie et les travaux dureront 7 ans, de 2005 à 2012. Le synchrotron a un diamètre de 25 mètres soit un périmètre de 80 mètres. Les protons peuvent acquérir une énergie maximale de 250 MeV tandis que les ions carbone peuvent être accélérés jusqu'à une énergie de 480 MeV. Le centre est constitué de trois salles de traitement, deux ont un faisceau horizontal tandis que la troisième est reliée à deux sorties du synchrotron de manière à avoir un faisceau de particules horizontal et vertical.

Le premier patient est accueilli en novembre 2012 et en décembre 2012 le centre aura traité 42 patients atteints de tumeurs oculaires par protons et 3 patients par ions carbone. Le centre venant juste d'ouvrir ses portes les statistiques sont faibles mais en deux mois plus d'une quarantaine de patients ont déjà été traités[6].

La recherche en hadronthérapie est active à l'échelle internationale. Elle vise à approfondir les connaissances fondamentales et à développer la technologique pour améliorer et étendre les applications médicales[10]. Les sujets de recherches sont variés et complémentaires, ils peuvent se résumer à 4 grands thèmes :

• le ciblage et l’évaluation de l’intérêt médical de l’hadronthérapie (recherche clinique) ;
• l’amélioration des plans de traitement (modélisation et simulation informatique) ;
• l’amélioration de la compréhension de l’effet des traitements (radiobiologie) ;
• l’amélioration de la qualité des traitements (instrumentation).

Des recherches ont été conduites au CERN pour pouvoir utiliser des faisceaux d’antiprotons, au lieu de protons ou de noyaux atomiques. Cette fois, c’est l’énergie dégagée par l’annihilation, entre les antiprotons injectés et les protons présents dans la cible, qui détruira la tumeur. Cette méthode serait plus avantageuse que les autres thérapies par faisceau de particules car moins dommageable pour les tissus sains. Les premiers résultats sont prometteurs, mais les applications médicales ne sont pas attendues avant de nombreuses années[11].

Le développement des nanoparticules d'or pour un traitement du cancer plus efficace est également en phase de recherche. Ces nanoparticules amplifient les dommages faits par les radiations grâce à une réaction en chaîne. Cela permettrait d'avoir d'infliger des dommages équivalents aux cellules cancéreuses tout en abaissant la dose radiative injectée et ainsi diminuer les dommages que subissent les cellules saines[12].

L'hadronthérapie est aussi un domaine intéressant pour les applications spatiales. Une fois dans l'espace, les premiers astronautes voyaient de temps en temps des flashs bleus sans en comprendre réellement l'origine[13]. Les patients ayant des tumeurs proches des voies optiques sont également victimes de ce phénomène lors du traitement. Ce phénomène s'avère provenir de l'effet Cerenkov. Lorsqu'une particule dépasse la vitesse que peut atteindre la lumière dans l'œil, elle émet des photons principalement de la longueur d'onde correspondant à la lumière bleue. La source des particules est différente dans les deux cas, le patient voit le rayonnement issu du faisceau de particules tandis que les astronautes voient les photons issus des rayonnements cosmiques. Les réactions des patients sont une source intéressante pour l'étude des particules cosmiques sur la santé, les industries et laboratoires spatiaux s'intéressent aux réactions des patients post-traitement pour déterminer les effets des rayonnements sur les astronautes et ainsi construire des vaisseaux blindés contre les rayonnements cosmiques[14].