Amylose à transthyrétine

La maladie semble être secondaire à une mutation sur le gène TTR codant la transthyrétine. La mutation provoquent un repliement et une accumulation de transthyrétine en dépôts amyloïdes, au détriment de la fonction cardiaque, de la vision, de la filtration rénale et du fonctionnement cérébral ; entraînant un dysfonctionnement organique évolutif[1].

Certaines mutations sont « de novo ». D'autres constituent des formes familiales à transmission autosomique dominante. Ces mutations facilitent l’agrégation des fibres de transthyrétine sous forme de fibres constituant des dépôts d'amylose dans différents organes.

Un nombre croissant d'indices plaide pour l'hypothèse que des assemblages de protéines mal repliées contribuent à la dégénérescence du tissu postmitotique dans cette maladie (et dans d'autres maladies amyloïdes). La science manque cependant encore (en 2017) de sondes fiables non-anticorps pour détecter sélectivement les structures d'agrégats oligomères circulant dans le plasma ou déposées dans des tissus. Ceci freine la vérification de cette hypothèse chez les patients. De nouvelles sondes à base de peptides peuvent sélectivement « étiqueter » les oligomères de transthyrétine(TTR) mal repliés dans le plasma de malades[1].

Il s'agit d'une maladie rare, la majeure partie étant des formes héréditaires, avec cependant quelques cas ponctuels. Elle atteint essentiellement l'homme[2]. Elle représente un peu moins de 5 % des amyloses cardiaques[3]. Son incidence serait par contre largement sous estimée puisque des dépôts amyloïdes de type tranthyrétine sont retrouvés, à l'autopsie, dans près du quart des personnes de plus de 85 ans[4], constituant la forme dite « sénile » de la maladie, non héréditaire.

La maladie se caractérise par des dépôts amyloïdes essentiellement au niveau du muscle cardiaque entraînant un épaississement important de ce dernier, avec dysfonction et tableau d'insuffisance cardiaque. La fraction d'éjection est dans un premier temps conservée et n'est que peu abaissée par la suite.

Les dépôts concernent également les nerfs, donnant une neuropathie périphérique dans plus des deux tiers des cas[5]. Elle est typiquement symétrique, débutant aux extrémités des membres inférieurs et gagnant les parties les plus hautes, aussi bien motrices que sensitives. Ils peuvent se manifester par un syndrome du canal carpien qui peut précéder l'atteinte cardiaque de plusieurs années[6] et dont le dépistage peut être intéressant, surtout chez l'homme de plus de 70 ans, non obèse[7].

Il peut exister une atteinte rénale, avec un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale à terme[8].

Les formes avec mutation surviennent à un âge plus jeune et ont davantage de symptômes neurologiques[9].

Actuellement le diagnostic est le plus souvent fait par la mise en évidence d'une cardiopathie hypertrophique (échocardiographie et IRM cardiaque, une fixation cardiaque à la scintigraphie osseuse et l'absence de chaines légères dans le sang et les urines. La preuve histologique n'est plus nécessaire que dans les cas litigieux.

L'échocardiographie montre un épaississement du muscle cardiaque pouvant être important mais sans signe réellement spécifique permettant de la distinguer d'une cardiomyopathie hypertrophique. L'atteinte peut concerner les deux ventricules[10]. L'hypertrophie est classiquement de type concentrique mais des formes asymétriques (ne concernant qu'une seule paroi cardiaque) peuvent se voir[11].

L'IRM cardiaque permet de bien faire la distinction entre cardiomyopathie hypertrophique et amylose cardiaque[12]. Il permet également de distinguer une amylose cardiaque Al d'une amylose à transthyrétine, avec notamment, la présence d'un réhaussement tardif au gadolinium concernant toute la paroi beaucoup plus fréquent dans ce dernier cas[13].

Le diagnostic reposait auparavant essentiellement sur la biopsie d'organes atteints et la caractérisation des dépôts amyloïdes. Cette biopsie peut concerner également la graisse sous cutanée mais cette dernière est fréquemment négative dans les formes séniles[14]. En dernier ressort, une biopsie endomyocardique est faite. Les échantillons sont traitées par immunohistochimie pour permettre de reconnaître le type d'amylose, éventuellement aidée par une spectrométrie de masse[15].

La scintigraphie myocardique aux diphosphonates ne permet pas toujours de distinguer les différentes formes d'amylose cardiaque[16]. De nouveaux traceurs pourraient cependant avoir une meilleure spécificité[17].

La scintigraphie osseuse aux biphosphonates montre une fixation cardiaque du traceur très spécifique d'une amylose à transthyrétine en l'absence de chaînes légères dans le sang[18].

Récemment Schonhoft et al. ont utilisé des sondes peptidiques capables de détecter des oligomères de transthyrétine mal repliés dans des échantillons de plasma de patients atteints d'amyloïdose héréditaire avec des phénotypes à prédominance du système nerveux . Puis un traitement basé sur un "stabilisant cinétique" de la transthyrétine a pu réduire la quantité d'oligomères mal encollés. Ces sondes pourraient aider à poser plus précocement le diagnostic de la maladie, mais aussi éclairer la pathogenèse de l'amyloïdose héréditaire[1].

Un diagnostic génétique permet de distinguer les formes héréditaires des formes spontanées (« wild type ») mais ne change pas la prise en charge.

Le pronostic est, en règle, meilleur que pour les amyloses à chaînes légères[19].

Le traitement de l'insuffisance cardiaque est symptomatique. cependant la prise en charge peut s'avérer complexe, cette insuffisance étant plus souvent avec une fonction systolique conservée et un trouble de la relaxation : les diurétiques trop dosés peuvent être mal tolérés[5]. En cas d'insuffisance cardiaque réfractaire et si l'état général le permet, une transplantation cardiaque peut être réalisée, avec un risque théorique de récidive de la maladie sur le greffon mais qui reste rare en pratique[20].

Dans les formes familiales, la transplantation hépatique peut être envisagé[21], la transthyrétine anormale étant essentiellement synthétisée par le foie natif. Les résultats sont cependant imparfaits, les lésions constituées ne régressant pas.

En France en 2009, une autorisation temporaire d'utilisation a été délivrée par l'Afssaps pour le médicament tafamidis, un stabilisateur spécifique de la transthyrétine. En bloquant la dissociation des tétramères de transthyrétine, ce médicament ralentirait la progression de la maladie, du moins sur les atteintes nerveuses[22] mais semble être moins efficace dans les formes avancées[23]. Il est indiqué pour le traitement de la neuropathie périphérique pour retarder sa progression. Il ne modifie pas les données échocardiographiques[24] mais réduit la mortalité et les réhospitalisations, ainsi que le déclin de la qualité de vie[25]. Une autorisation de mise sur le marché européenne a été obtenue en 2011[26].

L'utilisation de petits ARN interférents (patisiran)[27] ou d'ADN antisens (inotersen)[28] permet d'améliorer légèrement certains symptômes ainsi que certains paramètres cardiaques[29].

D'autres médicaments ont été testés : extrait de thé vert[30] ou le diflunisal[31] - [32]. Une thérapie génique par CRISPR-Cas9 semble également prometteuse, avec l'avantage théorique d'être curatrice en une seule administration[33].

• Protéinopathie

• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:105210 105210
• (en) Kunihiro Yoshida, Takahiko Tokuda, Shu-Ichi Ikeda, Transthyretin Amyloidosis In : GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1997-2005. genetests.org.