Virus de l'hépatite B

La particule virale (ou particule de Dane) ou HBc est sphérique et mesure 42-47 nm de diamètre. Le génome est contenu dans une nucléocapside icosaédrique de 22-25 nm de diamètre enveloppée par une bicouche lipidique associée à des protéines de surface.

Son enveloppe porte notamment l’antigène de surface HBs, ou protéine HBsAg, tandis que sa partie plus centrale, porteuse de la charge virale, porte l'antigène HBc[1].

(en) Schéma du génome du Virus de l'hépatite B.

Le génome est formé d’ADN circulaire (3200 nucléotides) partiellement double brin (sur les deux tiers de sa longueur).

Le virus possède un brin long (L-) d’une longueur de 3,2 kb fixe entre les différents mutants, et un brin court (S+) de longueur variable, de 50 à 100 % de celle du brin L-.

Il existe quatre régions ouvertes dans le génome correspondant à quatre phases de lectures ouvertes situées sur le brin L- :

• la région S, qui code les protéines d’enveloppe. Une protéine S ou protéine majeure de 24 kDa (= antigène HBs), une protéine moyenne de 34 kDa et une grande protéine de 39 kDa ;
• la région C, qui code la protéine de core p22c de 22 kDa et une protéine non structurale p17e de 17 kDa (= antigène HBe) ;
• la région P, qui code l’ADN polymérase virale de 82 kDa. Cette enzyme possède à la fois des activités de transcriptase inverse, d’ADN polymérase ADN-dépendante et de RNase H ;
• la région X, qui code un polypeptide de 145 à 154 acides aminés (dépendant du sous-type du virus). Ce polypeptide ou protéine X est une protéine transactivatrice du génome viral et cellulaire, elle a un potentiel oncogénique.

Le VHB cible les hépatocytes et certaines cellules extra-hépatiques comme les cellules mononucléées du sang.

Cycle de réplication du virus dans un hépatocyte.

1. Le virion reconnaît et s’attache à l’hépatocyte via le récepteur NTCP[5].
2. Fusion entre l’enveloppe virale et la paroi cellulaire, libération de la nucléocapside dans le cytoplasme.
3. Translocation de la nucléocapside vers le noyau grâce à des signaux de localisation nucléaire portés par l’antigène HBc. Pénétration de l’ADN du VHB dans le noyau.
4. Par un mécanisme encore mal connu, l’ADN asymétrique ouvert dans la particule, devient double brin circulaire fermé de façon covalente dans le noyau. On parle alors d’ADNccc (Covalently Closed Circular DNA). L’ADNccc s’associe à des histones cellulaires pour former un « mini chromosome », l’ADN est à ce moment superenroulé. Un ARN prégénomique est transcrit par une ARN polymérase II cellulaire à partir du brin L- de cet ADN superenroulé.
5. Cet ARN prégénomique synthétisé migre dans le cytoplasme et sert de matrice pour la synthèse de l’antigène HBc et de la polymérase.
6. En parallèle, les différents ARNm viraux sont traduits en protéines virales.
7. Les protéines d’enveloppe et la protéine PréC sont dirigées vers le réticulum endoplasmique (RE).
8. L’antigène HBe et les protéines d’enveloppe passent dans l’appareil de Golgi.
9. L’antigène HBe et les particules virales vides, constituées exclusivement de protéines d’enveloppe, sont sécrétés.
10. De leur côté, l’ARN prégénomique et la polymérase sont recrutés dans les capsides néoformées par l’antigène HBc.
11. Le brin long d’ADN est synthétisé dans la capside par un processus de transcription inverse par l’ADN polymérase virale (étape apparentée au cycle de réplication des rétrovirus).
12. La synthèse du brin court S+ débute ensuite à partir du brin L- d’ADN qui vient d’être formé.
13. Les nucléocapsides ont deux devenirs. Une minorité va être recyclée vers le noyau pour maintenir le pool d’ADNccc. L’autre partie, majoritaire, va être envoyée vers le RE.
14. Les nucléocapsides sont enveloppées.
15. Les particules virales infectieuses sont excrétées à leur tour.

La production quotidienne du VHB est de l’ordre de 10¹¹ particules, comparée à 10⁹ pour le VIH ou le VHC. La demi-vie du VHB est de 1 à 3 jours. Le niveau de production in vivo élevé du VHB et l’absence de système de correction dans l’ADN polymérase virale influencent la production de variants pouvant échapper au diagnostic et/ou aux traitements.