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Virus d'Epstein-Barr

Le virus d'Epstein-Barr (aussi appelĂ© EBV) ou virus de l’herpĂšs 4 (HHV-4) est un virus de la famille des Herpesviridae. Il fait partie de la sous-famille des Gammaherpesvirinae (en). Le virus d'Epstein-Barr cause plusieurs maladies dont la mononuclĂ©ose infectieuse et le lymphome de Burkitt.

Virus d'Epstein-Barr
Description de cette image, également commentée ci-aprÚs
Deux virus d'Epstein-Barr : capside ronde
entourée par la membrane plasmique.

EspĂšce

Human gammaherpesvirus 4
Achong B., Barr Y., Epstein A.
1964

Le virus cible les lymphocytes B humains via leur récepteur CD21 (en). La protéine EBNA-2 (en) qu'il produit lors de l'infection de ces cellules, peut recruter des facteurs de transcription (FT) humains et ainsi causer des maladies auto-immunes comme le lupus ou le diabÚte de type 1[1] mais aussi la sclérose en plaques[2] - [3] - [4].

Le laboratoire Moderna a engagé les essais d'un candidat vaccin à ARNm contre ce virus[2].

Histoire

Le virus a Ă©tĂ© dĂ©couvert en 1964 par l’analyse d’une biopsie d’un spĂ©cimen de tumeur en microscopie Ă©lectronique, il fut nommĂ© ainsi en l’honneur de Michael A. Epstein et de son Ă©tudiante Yvonne Barr. En 1968, le Dr Henle et son Ă©quipe de recherche Ă©tablirent un lien entre la mononuclĂ©ose infectieuse et le virus d'Epstein-Barr. Ils observĂšrent qu’une technicienne du laboratoire prĂ©sentait une mononuclĂ©ose infectieuse ainsi qu’une sĂ©roconversion vis-Ă -vis du virus.

RĂ©servoir, tropisme et transmission

Le rĂ©servoir du virus d'Epstein-Barr est strictement humain. Le virus est transmis par la salive. Le virus d'Epstein-Barr se multiplie dans les cellules de l’oropharynx. Quoique les cellules de l’oropharynx soient permissives Ă  la rĂ©plication du virus, des donnĂ©es rĂ©centes suggĂšrent que les lymphocytes B retrouvĂ©s dans l’oropharynx seraient le site d’infection primaire. Les lymphocytes B sont donc les cellules cibles du virus d'Epstein-Barr, et plus prĂ©cisĂ©ment via leur antigĂšne de surface CD21 (en), vĂ©ritable porte d'entrĂ©e du virus.

ÉpidĂ©miologie et maladies

Le virus d'Epstein-Barr fait partie des virus humains les plus communs et est retrouvĂ© partout dans le monde. Le virus infecte 80-90 % des adultes dans le monde[5]. Aux États-Unis, 95 % des adultes entre 35 et 40 ans ont Ă©tĂ© infectĂ©s.

Le virus d'Epstein-Barr est plus frĂ©quemment acquis pendant l’enfance dans les pays sous-dĂ©veloppĂ©s (> 90 % des enfants d’ñge prĂ©scolaire). Aux États-Unis et dans les autres pays dĂ©veloppĂ©s, beaucoup de personnes ne sont pas infectĂ©es lors de l’enfance, mais le sont plutĂŽt lors de l’adolescence ou durant la vie adulte. Le virus cause plusieurs maladies Ă  travers le monde.

Les porteurs du virus sont contagieux par la salive, et des Ă©tudes tendent Ă  prouver que le virus est transmissible par les relations sexuelles[6].

Le risque de sclérose en plaques est multiplié par 32 aprÚs une infection par le virus d'Epstein-Barr[7].

Tableau comparatif des maladies causées par EBV chez une personne saine et une personne immunodéprimée
Personne immunocompétente (saine) Personne immunodéprimée
Mononucléose infectieuse Syndrome de Purtilo
Lymphome de Burkitt Leucoplasie chevelue de la langue
Carcinome nasopharyngé Lymphome de Burkitt
Lymphome T centro-facial Lymphome immunoblastique
Maladie de Hodgkin Maladie de Hodgkin

Cependant, leur prĂ©dominance diffĂšre selon la rĂ©gion du monde oĂč ils sont retrouvĂ©s. Par exemple, pour le lymphome de Burkitt, le virus existe Ă  l’état hyperendĂ©mique dans les rĂ©gions hautement atteintes de paludisme comme l’Afrique tropicale.

Le virus d'Epstein-Barr cause la mononuclĂ©ose infectieuse. Cependant, la maladie est rarement retrouvĂ©e dans les pays sous-dĂ©veloppĂ©s. Aux États-Unis, lorsque l’infection par le virus a lieu durant l’adolescence ou Ă  l’ñge adulte, 35 % Ă  50 % des cas dĂ©veloppent la mononuclĂ©ose infectieuse. EBV a un rĂŽle pathogĂšne important dans le lymphome de Burkitt qui est retrouvĂ© de façon endĂ©mique en Afrique. Le virus est impliquĂ© dans 97 % des cas de lymphome de Burkitt en Afrique et en Papouasie-Nouvelle-GuinĂ©e dans les zones oĂč les cas de paludismes sont frĂ©quents[5].

De plus, deux types de virus sont observĂ©s soit EBV-1 et EBV-2 (ou bien type A et type B) et sont retrouvĂ©s partout dans le monde. Les Ă©tudes sĂ©roĂ©pidĂ©miologiques et l’isolation du virus suggĂšrent que la plupart des personnes en Europe et AmĂ©rique du Nord sont infectĂ©es par le virus de type 1⁔ et le type B est principalement restreint Ă  l’Afrique mais tous les deux sont rĂ©pandus. Les maladies causĂ©es sont les mĂȘmes. Cependant les gĂšnes exprimĂ©s lors de la latence prĂ©sentent quelques diffĂ©rences.

Certains cas d'allergies médicamenteuses sont également provoqués par l'EBV[5].

Diagnostic

Il existe des mĂ©thodes de diagnostic sĂ©rologique qui se basent sur la prĂ©sence d'anticorps dirigĂ©s contre certaines protĂ©ines du virus ainsi que des mĂ©thodes molĂ©culaires. Les mĂ©thodes sĂ©rologiques utilisent des tests tels la mĂ©thode ELISA ou bien la dĂ©tection par immunofluorescence. Pour les mĂ©thodes molĂ©culaires, des tests tels que le PCR, l’analyse de type Southern blot ou le NASBA sont utilisĂ©s.

GĂ©nome et structure

Le gĂ©nome du virus d'Epstein-Barr est un ADN linĂ©aire double brin de 172 kilopaires de base. Le gĂ©nome encode approximativement 100 gĂšnes dont 10 exprimĂ©s lors de la phase de latence du virus. Le virus d'Epstein-Barr consiste en un cƓur protĂ©ique de forme toroĂŻdal enveloppĂ© avec l’ADN double brin. De plus, le virus possĂšde une nuclĂ©ocapside icosaĂ©drique contenant 162 capsomĂšres, une protĂ©ine d’enveloppe amorphe entourant la capside et une protĂ©ine d’enveloppe externe constituĂ©e de façon prĂ©dominante par une glycoprotĂ©ine unique : gp350/220.

Protéines virales

Le virus va exprimer lors de sa réplication des antigÚnes précoces (LYDMA, EBNA et EMA), lors de la duplication du matériel (EA) et des antigÚnes tardifs (LMA et VCA).

  • LYDMA (Lymphocyte-defined membran antigen) est un antigĂšne prĂ©sent Ă  la surface de la cellule infectĂ©e qui est la cible des lymphocytes T cytotoxiques.
  • EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen) est un antigĂšne nuclĂ©aire.
  • EMA (Early membran antigen) est un antigĂšne prĂ©coce de la membrane cellulaire.
  • EA (Early antigen) correspond Ă  des protĂ©ines enzymatiques virales qui assurent la rĂ©plication du gĂ©nome.
  • LMA (Late membran antigen) est un antigĂšne tardif de la membrane.
  • VCA (Virus capsid antigen) est la protĂ©ine de la capside virale.

Certains gÚnes seront exprimés durant la latence (EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3 EBNA-LP, LMP-1, LMP-2, EBER-1 et EBER-2)

  • EBNA-1 est requise pour la rĂ©plication Ă©pisomale et la maintenance du gĂ©nome viral
  • EBNA-2 est essentiel au processus d’immortalisation des lymphocytes B et Ă  l’expression des protĂ©ines EBNA- 1 et EBNA-3. La variation dans les protĂ©ines EBNA-2 cause les variations biologiques les plus significatives entre deux types de virus d'Epstein-Barr. EBNA-2 active en trans l’expression du marqueur d’activation CD23 du lymphocyte B et rĂ©gule positivement l’expression du rĂ©cepteur CD21 du virus, c-fgr et les gĂšnes de latence LMP-1 et LMP-2.
  • EBNA-3 est trĂšs polymorphique et diffĂšre selon le type de virus. Il est constituĂ© d’une famille de 3 gĂšnes de haut poids molĂ©culaire localisĂ©e en tandem sur le gĂ©nome du virus d'Epstein-Barr.
  • EBNA-LP est un ensemble de protĂ©ines extrĂȘmement polymorphiques. Cependant la fonction de EBNA-LP demeure floue, elle pourrait jouer un rĂŽle dans le traitement de l'ARN ou ĂȘtre associĂ©e avec certaines protĂ©ines de rĂ©gulation nuclĂ©aire.
  • LMP-1 est exprimĂ© en absence de EBNA-2 pendant l’activation du cycle lytique des lymphocytes B. Cette protĂ©ine protĂšge les lymphocytes B infectĂ©s de l’apoptose en partie par l’activation de l’oncogĂšne bcl-2. De plus, l’action de transformation de LMP-1 semble impliquer les protĂ©ines de signalisation de TRAF (tumor necrosis factor receptor-associated factors)
  • LMP-2 est une protĂ©ine de membrane contenant 12 domaines transmembranaires hydrophobiques qui est colocalisĂ©e avec LMP-1 dans la membrane plasmique des lymphocytes infectĂ©s.
  • EBER-1 et EBER-2 sont les ARN du virus d'Epstein-Barr les plus abondants durant la latence des cellules B infectĂ©es. Ces petits ARN sont codĂ©s sous forme non polyadĂ©nylĂ©. La majoritĂ© des EBER sont localisĂ©s au noyau et oĂč ils sont complexĂ©s avec la protĂ©ine La. (La protĂ©ine La est une protĂ©ine ubiquitaire dans les cellules eucaryotes, et est associĂ© Ă  l’extrĂ©mitĂ© 3’ terminal des nouveaux ARN synthĂ©tisĂ©s.)

De plus, il existe aussi des glycoprotĂ©ines associĂ©es Ă  la membrane cellulaire ainsi qu’à l’infectivitĂ©. La glycoprotĂ©ine gp340/220 en est la glycoprotĂ©ine majeure de ce groupe et est aussi associĂ©e Ă  l’induction d’anticorps neutralisants.

RĂ©plication et latence

La pĂ©nĂ©tration du virus Ă  l’intĂ©rieur des lymphocytes B se fait par interaction entre la glycoprotĂ©ine gp 350/220 sur le virus et la protĂ©ine de surface CD21 chez le lymphocyte. L’adsorption du virus Ă  la surface des lymphocytes est suivie par endocytose du virus d'Epstein-Barr. Une seconde glycoprotĂ©ine gp85 mĂ©die la fusion du virus avec la membrane cellulaire ce qui cause la relĂąche de la nuclĂ©ocapside Ă  l’intĂ©rieur du cytoplasme du lymphocyte B. Une troisiĂšme glycoprotĂ©ine gp42 est essentielle pour la pĂ©nĂ©tration des lymphocytes B par son interaction avec les molĂ©cules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilitĂ©) de classe II Ă  la surface de la cellule.

Le dĂ©shabillage de la nuclĂ©ocapside et le transport du gĂ©nome au noyau de la cellule sont moins bien compris. Le gĂ©nome du virus d'Epstein-Barr est rĂ©pliquĂ© avec l’aide de l’ADN polymĂ©rase cellulaire durant la phase S du cycle cellulaire. Par la suite, le gĂ©nome subsiste sous forme d’épisome.

La majoritĂ© des lymphocytes B en phase de latence n’entrent pas en cycle lytique cependant, ils peuvent ĂȘtre induits Ă  y entrer soit par des esters de phorbol, des ionophores de calcium ou encore par des immunoglobulines membranaires Ă  la surface de la cellule. Les gĂšnes qui sont transcrits hĂątivement, sont transcrits en absence de nouvelles protĂ©ines virales dans la cellule infectĂ©e. EBV exprime durant les Ă©tapes tardives du cycle lytique les gĂšnes qui codent les protĂ©ines de structure.

La latence est caractĂ©risĂ©e par trois processus distincts : la persistance virale, l’expression limitĂ©e du virus altĂ©rant sa prolifĂ©ration et la conservation du potentiel de rĂ©activation pour la rĂ©plication lytique. L’épisome est rĂ©pliquĂ© de façon semi conservative. Lors de la latence 10 gĂšnes sont exprimĂ©s soit 6 EBNA, 2 LMP et 2 EBER afin d’assurer le maintien de l’état d’immortalitĂ©.

Bibliographie

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  • HervĂ© J. A. Fleury,2002, Virologie humaine (4e Ă©dition), Paris: Masson, pp.103-104
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Références

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  2. Claire ManiĂšre, « SclĂ©rose en plaques : le virus d’Epstein-Barr en serait la cause principale », sur Trust my science, (consultĂ© le ).
  3. Ouest-France avec AFP, « SclĂ©rose en plaques. Un virus pourrait ĂȘtre Ă  l’origine de la maladie, selon des chercheurs », sur ouest-france.fr, Ouest-France, (consultĂ© le )
  4. (en) William H. Robinson et Lawrence Steinman, « Epstein-Barr virus and multiple sclerosis », Science,‎ (DOI 10.1126/science.abm7930, lire en ligne AccĂšs payant, consultĂ© le ).
  5. Stéphane Biacchesi, Christophe Chevalier, Marie Galloux, Christelle Langevin, Ronan Le Goffic et Michel Brémont, Les virus : Ennemis ou alliés ?, Versailles, QuÊ, coll. « Enjeux Sciences », , 112 p. (ISBN 978-2-7592-2627-6, lire en ligne), III. Quels sont les modes de transmission des virus ?, chap. 8 (« La latence virale »), p. 64-65, accÚs libre.
  6. (en) « Sexual History and Epstein-Barr Virus Infection », (consulté le )
  7. (en) Kjetil Bjornevik, Marianna Cortese, Brian C. Healy, Jens Kuhle, Michael J. Mina et al., « Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis », Science, vol. 375, no 6578,‎ , p. 296-301 (DOI 10.1126/science.abj8222).
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