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TLR7

Le récepteur de type Toll 7, dont l’abréviation officielle est TLR7, est une protéine codée par le gène TLR7 chez les humains. On retrouve des orthologues de TLR7 chez les mammifères et les oiseaux. Il fait partie de la famille des récepteurs de type Toll (TLR) et est activé par l'ARN simple brin.

Toll-like receptor 7
Caractéristiques générales
Nom approuvé Toll-like receptor 7
Symbole TLR7
Synonymes TLR7-like, toll like receptor 7, IMD74
Homo sapiens
Locus Xp22.2
Entrez 51284
HUGO 15631
OMIM 300365
UniProt Q9NYK1
RefSeq (ARNm) NM_016562
RefSeq (protéine) NP_057646
Ensembl ENSG00000196664

GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

Fonction

La famille des récepteurs de type Toll (TLR) joue un rôle important dans la reconnaissance des molécules étrangères à l'organisme, principalement les pathogènes et l'activation de l'immunité innée. Les TLR sont très conservés de la drosophile à l'homme et partagent des similitudes structurelles et fonctionnelles. Ils reconnaissent les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) qui sont exprimés sur les agents infectieux et médient la production de cytokines nécessaires au développement d'une immunité efficace. Les différents TLR présentent différents profils d'expression.

Le gène TLR7 a été décrit en 2000 en même temps que deux autres TLR (TLR8 et TLR9)[1]. Il est principalement exprimé dans les poumons, le placenta, la rate, l'appendice, la vésicule biliaire, la vessie, les globules blancs et les ganglions lymphatiques et se trouve à proximité immédiate, en amont d'un autre membre de la famille, TLR8, sur le chromosome X humain[2].

La protéine TLR7 reconnaît l'ARN simple brin dans les endosomes, ce qui est une caractéristique commune des génomes viraux qui sont internalisés par les macrophages et les cellules dendritiques. TLR7 reconnaît l'ARN simple brin de virus tels que le VIH et le VHC[3] - [4] mais aussi d'autres types de pathogènes comme les champignons Candida albicans[5]. TLR7 peut reconnaître les ARN simple brin riches en GU[3]. Cependant, la présence de séquences riches en GU dans l'ARN simple brin n'est pas suffisante pour stimuler TLR7[4].

Signification clinique

Pathologies autoimmunes

La protéine TLR7 pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse des maladies auto-immunes telles que le lupus ainsi que dans la régulation de l'immunité antivirale. En criblant l'ensemble du génome avec de petits ARN en épingle à cheveux (ARNsh), il a pu être démontré que le récepteur TREML4 agit comme un régulateur positif essentiel de la signalisation de TLR7. Dans les macrophages de souris TREML4 -/- (donc sans l'expression de ce gène TREML4) qui sont hyposensibles aux agonistes de TLR7, les macrophages ne parviennent pas à produire des interférons de type I en raison d'une phosphorylation altérée du facteur de transcription STAT1 par la protéine kinase p38 activée et d'une diminution de mobilisation de l'adaptateur MYD88 à TLR7. Le déficit en TREML4 a réduit la production de cytokines inflammatoires et d'auto-anticorps chez les souris MRL/lpr, suggérant que TLR7 est un composant essentiel de l'immunité antivirale et un facteur précurseur dans la pathogenèse des maladies rhumatismales telles que le lupus érythémateux disséminé (LED)[6].

Affections dermatologiques

Un agoniste du TLR7, l'imiquimod (Aldara)[7], a été approuvé dès 1998 pour une utilisation topique dans le traitement des verrues génitales causées par le papillomavirus et pour la kératose actinique[8]. En 2004, il reçoit une extension d'indication dans le cas des carcinomes basocellulaires[9].

TLR7 et Cancer

En raison de leur capacité à induire une production robuste de cytokines anticancéreuses telles que l'interleukine-12, les agonistes du TLR7 ont été étudiés pour des traitements de type immunothérapie anticancéreuse . Des exemples récents incluent la livraison de TMX-202 via une formulation liposomale[10], ainsi que la livraison de résiquimod via des nanoparticules formées à partir de bêta-cyclodextrine[11]. La capacité des agonistes de TLR7 à induire une réponse inflammatoire est aussi évaluée pour un rôle d'adjuvant pour des candidats vaccins anti-cancer[12].

TLR7 et COVID-19

Avec l'infection Ă  coronavirus due au SARS-Cov-2, il est rapidement apparu que les hommes Ă©taient plus Ă  risques de formes graves de la maladie que les femmes[13].

En juillet 2020, il a été publié que des polymorphismes perte-de-fonction du gène TLR7 le rendant déficient étaient corrélés positivement avec la gravité de la maladie chez de jeunes patients infectés par le SRAS-CoV-2[14]. Cela suggère que TLR7 joue un rôle clé dans le déclenchement de la réponse immunitaire des patients atteints de COVID-19.

Pour plus de détails sur le mécanisme biologique et la voie, voir « Type I Interferon Induction and Signaling during SARS-CoV-2 Infection » sur WikiPathways.

Références
  1. (en) « Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution », European Cytokine Network, vol. 11, no 3,‎ , p. 362–71 (PMID 11022119)
  2. « Entrez Gene: TLR7 toll-like receptor 7 »
  3. (en) « Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8 », Science, vol. 303, no 5663,‎ , p. 1526–9 (PMID 14976262, DOI 10.1126/science.1093620)
  4. (en) « HCV RNA Activates APCs via TLR7/TLR8 While Virus Selectively Stimulates Macrophages Without Inducing Antiviral Responses », Scientific Reports, vol. 6,‎ , p. 29447 (PMID 27385120, PMCID 4935957, DOI 10.1038/srep29447)
  5. (en) Maria Luisa Gil, Celia Murciano, Alberto Yáñez et Daniel Gozalbo, « Role of Toll-like receptors in systemic Candida albicans infections », Front. Biosci., Landmark Ed., vol. 1, no 21,‎ , p. 278-302 (PMID 26709773, DOI 10.2741/4388)
  6. (en) « The receptor TREML4 amplifies TLR7-mediated signaling during antiviral responses and autoimmunity », Nature Immunology, vol. 16, no 5,‎ , p. 495–504 (PMID 25848864, PMCID 4406861, DOI 10.1038/ni.3143)
  7. (en) « Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway », Nature Immunology, vol. 3, no 2,‎ , p. 196–200 (PMID 11812998, DOI 10.1038/ni758)
  8. (en) « Innovative uses of imiquimod », Journal of Drugs in Dermatology, vol. 4, no 1,‎ , p. 58–63 (PMID 15696986)
  9. Commission de la transparence - Haute Autorité de la Santé, « ALDARA 5 %, crème », sur has-santé, Haute Autorité de Santé, (consulté le )
  10. (en) « Delivery of TLR7 agonist to monocytes and dendritic cells by DCIR targeted liposomes induces robust production of anti-cancer cytokines », Acta Biomaterialia, vol. 53,‎ , p. 367–377 (PMID 28153581, DOI 10.1016/j.actbio.2017.01.072)
  11. (en) Rodell, Arlauckas, Cuccarese et Garris, « TLR7/8-agonist-loaded nanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy », Nature Biomedical Engineering, vol. 2, no 8,‎ , p. 578–588 (PMID 31015631, DOI 10.1038/s41551-018-0236-8)
  12. (en) Jiae Koh, Sohyun Kim, Sang Nam Lee, Sun-Young Kim, Jung-Eun Kim, Kyoung Young Lee, Mi Soon Kim, Jae Yeong Heo, Young Mee Park, Bo Mi Ku, Jong-Mu Sun, Se-Hoon Lee, Jin Seok Ahn, Keunchil Park, Siyoung Yang, Sang-Jun Ha, Yong Taik Lim et Myung-Ju Ahn, « Therapeutic efficacy of cancer vaccine adjuvanted with nanoemulsion loaded with TLR7/8 agonist in lung cancer model », Nanomedecine, no 37,‎ , p. 102415 (PMID 34174421, DOI 10.1016/j.nano.2021.102415)
  13. Jian-Min Jin, Peng Bai, Wei He, Fei Wu, Xiao-Fang Liu, De-Min Han, Shi Liu et Jin-Kui Yang, « Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality », Frontiers in Public Health, no 8,‎ , p. 152 (PMID 32411652, DOI 10.3389/fpubh.2020.00152)
  14. (en) van der Made, Simons, Schuurs-Hoeijmakers et van den Heuvel, « Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19 », JAMA,‎ (ISSN 0098-7484, DOI 10.1001/jama.2020.13719, lire en ligne)

Voir aussi

Liens externes
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