Oseltamivir

Il a été développé un peu avant 1996 par Gilead Sciences qui possède le brevet et vend la molécule (pour cinquante millions de dollars et 10 % du chiffre d’affaires) au groupe suisse Hoffman La Roche qui possède la licence exclusive sous la marque commerciale Tamiflu. Depuis août 2005, la société Gilead dénonce le contrat qui le lie au laboratoire Roche, accusant cette dernière de sous-estimer ses royalties.

Le processus de fabrication était très long, de l’ordre d’une année en 2006[3]. Or, de très nombreux pays qui cherchent à se constituer des stocks importants ont passé commande dès le premier semestre 2005. En mai 2009, Roche annonce pouvoir produire plus de quatre cents millions de traitements par an[4], soit beaucoup plus que les commandes effectives des gouvernements.

Selon une étude publiée en 2015, un nouveau procédé de fabrication, plus rapide et plus efficient, a été mis au point, à partir de la molécule D-glucose[5].

• Forme : poudre de phosphate d’oseltamivir (en gros), conditionné en formes buvables ou gélules (de 30 mg, 45 mg et 75 mg)
• Apparence : solide cristallin blanc
• Délivré à la France en vrac et en grandes quantités sous forme de poudre (à conditionner en gélules ou à diluer dans de l’eau)

Autour de 2005, il a été révélé que le phosphate d'oseltamivir était produit à partir de l'acide shikimique contenu dans la badiane chinoise (Illicium verum)[7], aussi appelée anis étoilé et cultivée dans le sud de la Chine entre le Yunnan et la frontière vietnamienne. Cet acide qui ne présente aucune activité anti-virale subit de multiples transformations avant de devenir le phosphate d'oseltamivir[8], molécule active du Tamiflu.

À présent, l'oseltamivir est également obtenu à partir d'autres procédés :

• la biofermentation de la bactérie Escherichia coli[9] ;
• la synthèse chimique[10].

D'autres plantes comme le liquidambar ou le ginkgo sont des sources potentielles d'acide shikimique .

Il est réputé efficace en ingestion orale contre la grippe de type A et B, contre le(s) nouveau(x) A-H5N1 TP ou HP (bien qu’un nouveau variant résistant soit déjà apparu au Viêt Nam en 2005), et qu’en laboratoire, des résistances sont apparues dès le test du médicament.
Il est depuis peu autorisé ou recommandé chez les enfants (pas avant l’âge de 1 an) par le fabricant. Il peut donner des effets secondaires comme : maux de tête, douleurs abdominales, diarrhées ou encore des hallucinations.
Il a d’abord été recommandé en curatif ou en préventif, puis à partir de l’automne 2005, les autorités sanitaires et le fabricant ont insisté sur le fait que le Tamiflu ne devait être pris préventivement que sous surveillance médicale car un usage exagéré ou anarchique pourrait permettre au virus de développer une résistance au médicament[11].

L’oseltamivir est un précurseur, en général administré sous forme de phosphate d’oseltamivir. Au niveau hépatique, il est converti in vivo en son métabolite actif, le GS4071 avec un bon taux de conversion et une bonne diffusion dans l’organisme. Le produit une fois ingéré et passé au travers de la barrière intestinale, 75 % au moins de la dose orale sont transformés dans l’organisme par des enzymes essentiellement hépatiques (estérases) en carboxylate d’oseltamivir (le principe actif).

La molécule ne semble guère être dégradée par la suite et peut se retrouver intacte dans les eaux usées ce qui comporte un risque théorique de provoquer des résistances à cette dernière[12]. Une étude suédoise de 2011 souligne de nouveau le risque d'apparition de virus résistants à l'Oseltamivir par le biais de canards évoluant dans des eaux polluées avec cette substance[13].

Comme le zanamivir, l’oseltamivir agit comme inhibiteur analogue des états de transition de l’antigène de neuraminidase présente à la surface du virus. Autrement dit, il bloque les fonctions de la neuraminidase, l’enzyme de surface des virus A et B de la grippe, qui détache des glycoconjugués les résidus acide N-acétyl neuraminique (= acide sialique). Cette hydrolyse dont la fonction est peut-être incomplètement comprise, est une étape nécessaire à la diffusion de l’infection virale.

Selon Jean Thierry Aubin du centre national de la grippe à l’Institut Pasteur : « En traitement préventif, en période de circulation du virus, il permet de ne faire qu’une grippe bénigne. En traitement curatif, il est efficace à la condition d’être administré dans les 24 à 48 heures après les premiers symptômes, et idéalement dans les toutes premières heures, car il bloque alors mieux la réplication du virus », mais son efficacité contre la grippe commune reste modérée avec une diminution des symptômes et de la durée de la maladie dans moins de la moitié des cas.

Son utilisation dans les cas de grippe aviaire a été proposée, mais il n’a pu éviter un certain nombre de décès et avec des preuves d'efficacité considérées comme faibles[14] d'autant que les données de huit études sur les dix attestant du bien-fondé de sa prescription ne sont toujours pas publiées en 2012, ce qui est un sujet de polémique, relayé par le journal British Medical Journal[15] - [16].

En 2008, le taux de résistance du virus grippal atteignait près de 10 % et semblait en forte croissance pour la grippe saisonnière dans certaines régions.

On manque de recul, mais sur la base du modèle animal, on estime généralement que dans la grippe habituelle, le Tamiflu réduit de 24 h la durée des symptômes, et de 30 à 70 % le taux de complications (otites, sinusites, pneumonies).

• En prévention, l’efficacité serait de 60 à 85 % s’il est administré dans les 48 h, mais les chiffres varient (ex. : les complications sont réduites de 50 à 60 % si l’oseltamivir est pris dans les 48 h après les premiers symptômes, selon le D^r Guy Boivin, chercheur au Centre hospitalier de l’Université Laval, à Québec).
• En curatif, il permettrait de réduire de 30 % la mortalité chez les malades.

On sait que des personnes en contact avec la maladie qui ont pris le médicament dans les 48 heures n’ont pas développé les symptômes, mais cela restera-t-il vrai si le virus change en s’humanisant (on connaît déjà un premier variant H5N1 HP résistant à l’oseltamivir découvert au Viêt Nam).

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, le Tamiflu aurait des effets sur le virus de grippe H1N1 apparu au Mexique en mars 2009[17] - [18] mais il est trop tôt pour évaluer avec précision son efficacité.

Les auteurs d'une étude publiée le 10 août 2009 par le British Medical Journal appellent le département de la santé britannique à reconsidérer de façon urgente leur politique dans le cadre de la pandémie du nouveau virus A (H1N1). En effet, les effets néfastes d'une prescription systématique comme les vomissements chez certains enfants pouvant conduire à une déshydratation et d'autres complications, l'emportent sur les bienfaits d'une réduction d'un jour et demi de la durée des symptômes. L'étude repose sur l'analyse de données disponibles issues d'essais comparatifs des inhibiteurs de la neuraminidase chez les enfants.

Elle vise à protéger en premier lieu tous ceux qui seraient mobilisés pour faire face à une éventuelle pandémie, soit le personnel hospitalier, les pompiers, les forces de sécurité, etc. Le traitement préventif est réalisé à raison d’un comprimé par jour durant toute la période de circulation du virus.

Pour le reste de la population, la distribution de capsules pourrait se faire seulement en traitement curatif, car de toute façon selon l’Institut Pasteur, « l’organisme a la possibilité de fabriquer des anticorps dans un délai de quinze jours, permettant ainsi à la personne d’être immunisée par la suite naturellement » en attendant la mise au point d’un futur vaccin, spécifiquement efficace contre le virus H5 N1. D’autre part, l’AFSSA (Agence française) recommande de se faire vacciner contre la grippe commune ce qui protège en moyenne 60 à 70 % des individus[19] et leur permet d’échapper aux symptômes de la grippe classique, permettant ainsi en cas d’épidémie de repérer plus vite les symptômes de la grippe aviaire et de donner plus rapidement aux malades un antiviral efficace.

Il est utilisé pour l’animal contre la grippe, mais semble aussi être actif contre le parvovirus canin, la panleucopénie féline et le complexe respiratoire canin connu sous le nom de la toux de chenil. Des études vétérinaires[20] à ce sujet sont en cours, mais de nombreux cliniciens vétérinaires ont rapporté de grands succès lors de son emploi dans les premières phases de ces maladies.

Selon le fabricant, des maux de tête, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales ou encore des hallucinations peuvent survenir chez certains patients.

Il est à souligner que Tamiflu est contre-indiqué en cas d'allergie à l'oseltamivir, ou en cas de problèmes rénaux. Aucun effet délétère chez le fœtus ou le nouveau-né de la femme allaitante n'a été retrouvé[21].

L’efficacité de l’oseltamivir a été testée, par exemple sous l’autorité du D^r Anthony FAUCI, chef de l’institut national de l’allergie et des maladies infectieuses, aux États-Unis par l’équipe du St. Jude Children’s Research Hospital de Memphis, Tennessee, États-Unis.

• On a infecté 80 souris, dont une partie a été traitée avec de l’oseltamivir.
  • Aucune des souris traitées avec un placebo et exposées au H5N1 du Viêt Nam n’a survécu.
  • Cinq parmi 10 souris traitées avec la dose quotidienne la plus élevée d’oseltamivir durant cinq jours ont survécu.
  • 8 sur 10 ayant reçu un traitement durant 8 jours ont survécu.
• Les chercheurs notent au passage que le variant 2005 du H5N1 vietnamien est « beaucoup plus virulent » que le variant connu de 1997 qui avait tué six personnes à Hong Kong[25].

En 2004, on pensait que les résistances acquises par des virus aux antiviraux étaient rares parmi les souches grippales circulantes, mais sur la base d'études datant de 10 ans. Roche, le fabricant de l’oseltamivir n’a pas caché ce risque et a fait savoir — depuis novembre 2004 au moins — qu’en présence de la molécule active du Tamiflu (le carboxylate d’oseltamivir), des variants mutants du virus de l’Influenza A sont apparus lors des expérimentations du médicament. La résistance semble liée à des changements moléculaires des acides aminés au sein de la neuraminidase ou de l’hémagglutinine ou de ces deux glyco-protéines à la fois.

• Plusieurs mécanismes de résistance au virus étaient déjà identifiés par le fabricant chez des patients atteints de grippe A :
  • Chez 1,3 % de 301 patients adultes et adolescents et chez 8,6 % de 105 patients de 1 à 12 ans ont été trouvés des types de neuraminidases moins sensibles au principe actif in vitro. Ces résistances sont brièvement décrites dans un document de novembre 2004 par le fabricant ; pour la grippe « humaine » mais aussi pour un virus réassorti aviaire-humain (H1N9) ;
  • Le fabricant estime alors ne pas disposer d’informations suffisantes pour caractériser le risque d’apparition de résistance (et de résistances croisées) des virus au médicament en utilisation clinique.

Des résistances croisées ont aussi été observées in vitro entre des virus Influenza mutants devenus résistants au zanamivir et avec d’autres devenus résistants à l’oseltamivir ; 3 cas observés à l’époque de la rédaction du document (novembre 2004).

Le myxovirus de type B, plus rare que sa forme A, comporte également des variants résistants (moins de 2 %) mais qui sont transmissibles[26].

La proportion de souches résistantes tend à augmenter fortement, passant de 1 % à 14 % en 2007[27]. Des souches du virus grippal saisonnier résistantes au Tamiflu ont été trouvées l’hiver 2007-2008 en Scandinavie, puis au Québec. Le laboratoire de Guy Boivin[28] a détecté en février 2008 sur 25 souches testées deux souches résistantes au Tamiflu (soit un taux de résistance de 10 %). Ce taux est de 40 % et de 20 % dans l’ensemble de l’Europe.

• Comment déterminer à l’avance et en en débattant avec la société civile à qui sera attribué l’oseltamivir (ou d’autres antiviraux) disponible si une pandémie advenait, et dans quelle mesure il pourrait être utilisé en préventif. Il est aussi utilisé pour des animaux (chiens aux États-Unis).
• Faut-il le réserver à l’homme ?
• Quelle est l’influence de Donald Rumsfeld (actionnaire et ancien Chairman de Gilead Sciences (voir chapitre 1 : production du Tamiflu) sur la constitution des stocks de ce médicament ?
• Ne faut-il pas en offrir aux pays qui en ont le plus besoin pour bloquer l’épidémie à sa naissance, ou en faire un stock mondial commun ?

Les modes de diffusion jusqu’au destinataire final sont aussi une question importante (envoyé aux médecins, aux pharmacies, aux mairies, envoyé par la poste.. ?).

Certains médicaments traditionnels et huiles essentielles ont des effets antiviraux, mais n’ont pas été testés en tant que médicament. Quelle attitude avoir vis-à-vis de ces produits ?

L’engouement général des années 2004-2005 pour l’oseltamivir a été tempéré :

• même avec assez d’oseltamivir pour 10, 20 voire 30 % de la population, il y aura toujours des gens infectés, des gens à hospitaliser, dont « un certain nombre décèderont ».

Selon des études OMS de 2001 et 2002, ce médicament a permis de réduire les symptômes de grippe saisonnière de 38 %, mais même si 70 % de ceux qui ont pris de l’oseltamivir à titre préventif ne sont pas tombés malade de la grippe saisonnière, fin 2005 on manquait encore de statistiques sur la réduction de la mortalité dans le cas d’infection par le H5N1 pour les personnes traitées, faute d’essais cliniques et d’un nombre suffisant de retours d’expérience.

Le 1^er mars 2005, le gouvernement du Royaume-Uni a annoncé qu’il constituerait un stock d’oseltamivir afin de pouvoir traiter un quart de la population du pays, en préparation d’une pandémie de grippe aviaire de sous-type H5N1. Cependant, les réserves devraient s’épuiser rapidement au niveau mondial en cas d’émergence pandémique. Vers la fin mai 2005, Roche Holding AG a confirmé que l’énorme demande de Tamiflu avait saturé les limites de production actuelles, les nouveaux clients ayant alors à faire face à des délais pouvant monter à deux ans.

Afin de satisfaire la demande américaine, Roche a annoncé qu’il devrait ouvrir une nouvelle usine de production en Amérique du Nord durant la fin 2005.

Le 23 août 2005, le laboratoire Roche a indiqué qu’il offrait à l’OMS trente millions de capsules d’oseltamivir permettant de soigner trois millions de personnes. Ce stock sera en priorité disponible pour les populations des pays pauvres incapables d’acheter rapidement un stock de ce médicament très coûteux en cas de menace épidémique. Le premier lot de dix millions de capsules devrait être livré début 2006 et le complément vers le milieu de l’année. Sous la pression de l’OMS et de l’OMC, le 19 octobre 2005, il a annoncé vouloir négocier avec d’autres laboratoires pour autoriser la production d’oseltamivir sous licence. La production du médicament sera multipliée par dix d’ici fin 2006 par rapport aux chiffres de 2003.

En mai 2007, Roche dit poursuivre ses études sur :

• aspects virologiques précliniques (optimisation des doses aux souches ou variants du H5N1 ;
• registre de la grippe aviaire, pour collecter les données cliniques et virologiques utiles ;
• études de cas de prophylaxie post-exposition, pour produire des données rétrospectives et prospectives ;
• collaboration avec les NIH (National Institutes of Health) des États-Unis sur la comparaison de dosages doublés (150 mg deux fois par jour) comparés au traitement standard (75 mg deux fois par jour) pour la grippe saisonnière ou pandémique ;
• prophylaxie de long terme (26 semaines) contre H5N1 chez les travailleurs de secteurs essentiels : hôpitaux, sécurité… ;
• surveillance de la résistance de la grippe au Tamiflu ;
• possibilité de formulation intraveineuse ;
• capsule faiblement dosée pour les jeunes enfants ;
• rôle du Tamiflu et évaluation de son innocuité lors des vagues saisonnières de grippe.

L'oseltamivir fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[41].