HPG80

• 1990 : hPG80 est sécrétée par les cellules cancéreuses du pancréas[3]

• 1993 – 1994 : hPG80 est sécrétée par les cellules cancéreuses de l’ovaire et du côlon[4] - [5].

• 1996 – 1997 : hPG80 est identifiée comme étant nécessaire pour la prolifération et la tumorigenèse des cellules cancéreuses du côlon[6].

• 2000 – 2001 : Le gène GAST est une cible de la voie ß-caténine/Tcf4[7]. La présence de hPG80 est mise en évidence dans le plasma de patients atteints de cancer colorectal[8].

• 2003 : hPG80 est impliquée dans la régulation de la dissociation des jonctions adhérentes et serrées[2]. Src est le médiateur des effets de hPG80 sur la croissance cellulaire[9].

• 2005 : Les voies Ras et ß-caténine/Tcf4 induisent une activation synergique du gène GAST en contribuant à une éventuelle progression néoplasique[10].

• 2007 : L’inhibition de l’expression de hPG80 inhibe la voie Wnt/ß-caténine induisant une diminution de la croissance et une différenciation tumorale dans des modèles de tumeurs intestinales[11].

• 2012 : La mutation du gène p53 augmente la prolifération colique hPG80-dépendante et la formation du cancer[12].

• 2014 : hPG80 est identifiée comme nouveau facteur pro-angiogénique[13].

• 2016 : La sécrétion autocrine de hPG80 favorise la survie et l'auto-renouvellement des cellules souches dans le cancer du côlon[14].

• 2017 : L’utilisation d’anticorps dirigés contre hPG80 pour cibler la voie Wnt et les cellules souches cancéreuses représente une nouvelle piste thérapeutique du cancer[15].

• 2020 : hPG80 est detéctée dans le plasma de patients atteints de 11 différents types de cancers. Démonstration d’une association entre les variations longitudinales des taux de hPG80 et l'efficacité des traitements anticancéreux[1].

Lors du développement d’une tumeur, son besoin en oxygène et en nutriments provoque la création de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce processus est appelé néo-angiogenèse. En 2015, hPG80 s’est avérée être un facteur pro-angiogénique[13]. hPG80 stimule la prolifération et la migration des cellules endothéliales et accroit leur capacité à former in vitro des structures similaires à des capillaires. Le blocage de la production de hPG80 (par shRNA) dans des cellules xénogreffées chez des souris nude, réduit la néovascularisation tumorale.

Le traitement de cellules épithéliales intestinales par hPG80 entraine une perte significative de l’activation des caspases 9 et 3, ainsi qu’une diminution de la fragmentation de l’ADN. Par conséquent, l’effet de hPG80 sur la survie cellulaire résulte à la fois d’une augmentation de la prolifération et d’une diminution de l’apoptose[24].

La migration des cellules repose sur leur capacité à devenir indépendante des cellules adjacentes. L'intégrité des contacts intercellulaires est essentielle pour la régulation de l'absorption des électrolytes ainsi que pour la prévention des métastases tumorales. En 2003, il a été démontré que le blocage de la sécrétion de hPG80 par une construction antisens dirigé contre l’ARNm de la progastrine permet le rétablissement de la localisation membranaire des protéines des jonctions constitutives des jonctions adhérentes et serrées dans une lignée cellulaire de carcinome colorectal humain DLD-1[2]. hPG80 joue donc un rôle sur l’intégrité des contacts cellulaires.

Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une faible proportion, comprise généralement entre 1 et 5%, de la tumeur. Mais elles sont essentielles à la survie de la tumeur car elles jouent le rôle de « réacteur ». Giraud et al. ont démontré le rôle majeur joué par hPG80 dans les CSCs. Ces auteurs ont montré que l’expression de hPG80 est fortement accrue dans des cellules cancéreuses colorectales cultivées dans des conditions où les CSCs sont enrichies[14]. Ils ont ensuite montré que hPG80 était capable de réguler la fréquence des CSCs (survie et auto-renouvellement) in vitro et in vivo. Par la suite, Prieur et al. ont démontré que lorqu’un anticorps neutralisant est ajouté à une culture cellulaire ou lorsque des souris greffées avec des cellules cancéreuses colorectales humaines sont traitées in vivo avec un tel anticorps, la fréquence des CSCs est diminuée dans les mêmes proportions[15]. Ces deux articles scientifiques montrent clairement que hPG80 est un facteur de survie des CSCs. De plus, l’inhibition de hPG80 induirait la différenciation des CSCs, ouvrant la possibilité d’une thérapie de différenciation plutôt qu’une thérapie anti-proliférative classique. Elle a pour principale fonction d’aider les CSCs à survivre et à se propager pour former des métastases, ce qui explique probablement pourquoi ce peptide peut être considéré comme un marqueur prédictif potentiel de la présence de métastase hépatique dans le cancer colorectal[25].

Figure 2: Rôle de hPG80, pierre angulaire des voies oncogéniques

Le premier évènement conduisant au cancer du côlon est dans 80 à 90% des cas l’activation constitutive de la voie oncogénique Wnt/ß-caténine induite par les mutations du gène codant APC (Adenomatous polyposis coli) ou du gène codant la ß-caténine. L’introduction de ces mutations dans des cellules souches normales de l’intestin sont suffisantes pour déclencher la tumorigenèse[26]. Le gène GAST codant hPG80 est activé par la voie oncogénique Wnt. C’est une cible en aval de la voie de signalisation ß-caténine/Tcf-4[7].

La démonstration du lien entre hPG80 et une voie oncogénique a été décrite pour K-Ras. En effet, les lignées cellulaires et les tissus cancéreux du côlon présentant des mutations K-Ras avaient tous des taux d’ARNm du gène GAST significativement plus élevés que ceux de type K-Ras sauvage[27]. Les effets de K-Ras sur l’expression du gène GAST sont produits par l’activation de la voie de transduction du signal Raf-MEK-ERK, la dernière étape étant une activation du promoteur du gène GAST.

Sachant que K-Ras et la voie Wnt induisent tous deux l’expression du gène GAST, l’hypothèse d’une éventuelle coopération entre ces deux voies pour la régulation de l’expression de hPG80 a été étudiée[10]. Chakladar et al. ont trouvé une importante stimulation synergique du promoteur du gène GAST (par un facteur 25 à 40) par une combinaison de ß-caténine oncogénique et une surexpression de K-Ras. L’activation du promoteur du gène GAST a également été démontrée être dépendante d’autres signaux de signalisation : renforcée ou supprimée par la co-expression de SMAD4 sauvage ou par un mutant dominant négatif de SMAD4, respectivement, et abrogée par l’inhibition de la PI3K. Ainsi, l’activation constitutive de la voie Wnt, considérée comme étant au début de la tumorigenèse du côlon, et l’oncogène K-Ras, présents dans 50 % des tumeurs colorectales humaines, stimulent de manière synergique la production de hPG80, un promoteur de la tumorigenèse. La tumorigenèse induite par l’activation de la voie Wnt dépend en partie de hPG80.

L‘oncogène pp60 (c-Src) est activé dans les cellules cancéreuses du côlon et entraîne une augmentation des quantités de hPG80[9]. Ceci signifie que la production de hPG80, qui intervient lors de la tumorigenèse précoce, pourrait jouer un rôle dans cette activation, qui est connue comme un événement précoce de tumorigenèse du côlon[11] - [28] - [29]. La voie PI3K/Akt, particulièrement impliquée dans la prolifération, est également activée par hPG80[11] - [30]. Le NF-kappaB est un autre messager de signalisation important régulé par hPG80. Son implication dans les mécanismes responsables de l’effet anti-apoptotique de hPG80 a été démontrée dans les cellules cancéreuses pancréatiques in vitro et in vivo chez les souris surexprimant le gène GAST[31] - [32]. L’augmentation de JAK2 (Janus-activated kinase 2), STAT3 et de kinases régulées par des signaux extracellulaires a également été observée dans la muqueuse du côlon de souris hGAS[30].

Il a été démontré que les cellules tumorales du côlon qui n’expriment pas hPG80 retournent à un état « normal ». Cela est dû au fait que lorsque la voie Wnt est inactivée, le gène JAG1 est réprimé, induisant l’inactivation de la voie Notch qui joue un rôle majeur dans l’acquisition d’un phénotype de cellule différenciée[33].

En 2012, il a été démontré que la mutation génique p53 augmentait la prolifération des cellules du côlon dépendante de hPG80 et la formation du cancer du côlon chez la souris[12].

Le cancer colorectal n’est pas l’unique type de cancer à exprimer hPG80. Son expression a été démontrée également dans les cancers ovariens, dans les tumeurs hépatiques mais aussi dans les tumeurs pancréatiques[4] - [40] - [41]. Ainsi, plusieurs types de tumeurs expriment le peptide non maturé.

hPG80 peut être détectée et quantifiée dans le sang des patients atteints de cancers. Une première démonstration a été faite dans le cancer colorectal mettant en évidence une augmentation des taux plasmatiques de hPG80 et de gastrine non amidée chez ces patients par rapport à une série témoin[8]. De plus, il a été observé une augmentation de hPG80 chez des patients atteints de polypes adénomateux[15]. hPG80 est donc exprimée à tous les stades par la tumeur, des stades précoces aux métastases.

hPG80 est retrouvée dans différents types de tumeurs et sécrétée in vitro par certaines cellules cancéreuses. Une étude a démontré sa présence dans le sang de patients atteints de 11 types différents de cancers: cancer du sein, cancer colorectal, cancer de l’estomac/œsophage, cancer du rein, cancer du foie, cancer du poumon non à petites cellules, mélanome de la peau, cancer de l’ovaire, cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer de l’utérus (endométrial/cervical)[1].

Des dosages de hPG80 dans le plasma de patients atteints de cancers colorectaux avant et après intervention chirurgicale montrent que la présence de hPG80 reflète la production tumorale[42].

Il a été observé que les concentrations de hPG80 sont augmentées chez les patients susceptibles de développer un carcinome colorectal[43]. De plus, il a été observé une augmentation de hPG80 dans les polypes hyperplastiques qui ont évolué vers un cancer[44] - [45].

hPG80 pourrait également être un biomarqueur de la métastase hépatique dans le cancer colorectal[25].

En outre, You et al. ont observé une diminution de hPG80 après chirurgie dans une cohorte de patients souffrant de cancers gastro-intestinaux avec une atteinte péritonéale, traités par une chimiothérapie péri-opératoire et par une chirurgie cytoréductive[1].

Figure 3: Variations longitudinales des taux de hPG80 et d’AFP durant la prise en charge (inclusion ; rémission ; progression) d’un carcinome hépatocellulaire chez un patient représentatif[1]

De plus, la détection plus précoce de petites lésions et le suivi de la récidive peuvent être améliorées par la mesure des taux de hPG80, en tant que biomarqueur sanguin complémentaire dans une cohorte de patients atteints de carcinome hépatocellulaire, traités par des traitements locaux ou systémiques (Fig. 3)[1]. L’intérêt de mesurer hPG80 prend son sens chez les patients pour lesquels l’alpha-foetoprotéine (AFP) est en dessous du seuil établi en pratique clinique à 20ng/ml[46]. Suivant la prise en charge de la maladie, les patients en rémission présentent des taux de hPG80 plus faibles que ceux pour lesquels le cancer est toujours actif.

À ce jour, aucun médicament n’est capable de cibler les CSCs. L’utilisation d’anticorps anti-hPG80 humanisés, seuls ou en combinaison avec la chimiothérapie, semble être une approche prometteuse[15]. L’utilisation d’anticorps anti-hPG80 a également été évoquée dans le cadre d’un traitement potentiel chez des patients atteints d’un cancer colorectal et présentant une mutation au niveau du gène KRAS. Le ciblage de hPG80 avec l’anticorps humanisé anti-hPG80 a montré:

• une diminution de la capacité d'auto-renouvellement des CSCs de diverses origines ;
• une prolongation de la chimiosensibilité in vitro et in vivo ainsi qu’un retard de rechute après traitement des cellules T84 de souris xénogreffées ;
• une diminution de la charge tumorale et une augmentation de la différenciation cellulaire dans les tumeurs restantes, chez des souris transgéniques développant une néoplasie intestale induite par Wnt.

Ceci a été récemment confirmé pour les cancers de l’ovaire, du sein, de l’œsophage, du foie et de l’estomac faisant de cet anticorps thérapeutique un potentiel médicament multi-cancer[1].

Il a été démontré que hPG80 est un facteur de radiorésistance qui peut être ciblé pour sensibiliser les cancers du rectum résistants aux radiations[47]. La diminution de l'expression de hPG80 augmente la sensibilité à l’irradiation dans des lignées de cellules de cancer colorectal entrainant une augmentation des dommages à l’ADN et de l’apoptose radio-induits. Dans la même lignée, le ciblage de hPG80 entraîne également l'inhibition des voies de survie, Akt et ERK, induites par l'irradiation.