Cellules souches cancéreuses

Le modèle de CSC, également connu sous le nom de modèle hiérarchique, propose que les tumeurs soient organisées de manière hiérarchique (les CSCs se trouvant au sommet[5] (Fig. 3)). Dans la population des tumeurs, il existe des CSCs qui sont des cellules tumorigènes et qui sont biologiquement distinctes des autres sous-populations[6]. Elles présentent deux caractéristiques déterminantes : leur capacité à s'auto-renouveler indéfiniment et leur capacité à se différencier en une descendance non tumorigène mais qui contribue quand même à la croissance de la tumeur. Ce modèle suggère que seules certaines sous-populations de CSCs ont la capacité d’induire la progression tumorale, ce qui signifie qu'il existe des caractéristiques spécifiques (intrinsèques) qui peuvent être identifiées et ensuite ciblées pour détruire une tumeur à long terme sans qu'il soit nécessaire de combattre la tumeur dans son ensemble[7].

Selon le "modèle stochastique" (ou "modèle d'évolution clonale"), chaque cellule cancéreuse d'une tumeur pourrait acquérir la capacité de s'auto-renouveler et de se différencier en fonction des lignées nombreuses et hétérogènes de cellules cancéreuses qui compromettent une tumeur[8]. Ainsi, pour qu'une cellule devienne cancéreuse, elle doit subir un nombre important d'altérations de sa séquence d'ADN. Ce modèle cellulaire suggère que ces mutations pourraient se produire dans n'importe quelle cellule du corps et provoquer un cancer. Essentiellement, cette théorie propose que toutes les cellules possèdent la capacité d'être tumorigènes, rendant toutes les cellules tumorales équipotentes avec la capacité de s'auto-renouveler ou de se différencier, conduisant à l'hétérogénéité de la tumeur tandis que d'autres peuvent se différencier en cellules non-CSCs[6] - [9]. Le potentiel de la cellule peut être influencé par des facteurs génétiques ou épigénétiques (mutations), entraînant une diversité phénotypique des cellules tumorigènes et non-tumorigènes qui composent la tumeur.

Ces mutations pourraient s'accumuler progressivement et améliorer la résistance et l'aptitude des cellules qui leur permettent de concurrencer d'autres cellules tumorales, mieux connu sous le nom de modèle d'évolution somatique[6]. Le modèle d'évolution clonale, qui se produit à la fois dans le modèle CSC et le modèle stochastique, postule que les cellules tumorales mutantes, ayant un avantage de croissance, surpassent les autres. Les cellules de la population dominante ont un potentiel similaire pour initier la croissance d'une tumeur[10]. (Fig. 4).

Figure 4: Dans le modèle d'évolution clonale, toutes les cellules indifférenciées ont la même possibilité de se transformer en une cellule tumorigène.

[11] Ces deux modèles ne sont pas mutuellement exclusifs, car les CSCs elles-mêmes subissent une évolution clonale. Ainsi, d’autres CSCs peuvent émerger si une mutation leur confère des propriétés plus agressives[12] (Fig. 5).

Une étude réalisée en 2014 soutient que le fossé entre ces deux modèles controversés peut être comblé en fournissant une explication alternative sur l'hétérogénéité des tumeurs. Les chercheurs ont démontré un modèle qui inclut à la fois des aspects du modèle stochastique et du modèle CSC[9]. Ils ont examiné la plasticité des cellules souches cancéreuses, dans laquelle les cellules souches cancéreuses peuvent faire la transition entre les cellules souches non cancéreuses (non-CSCs) et les CSCs in situ, ce qui soutient un modèle plus stochastique[9] - [13]. Toutefois, l'existence de populations biologiquement distinctes de non-CSC et de CSC soutient un modèle plus CSC, ce qui laisse entendre que les deux modèles peuvent jouer un rôle vital dans l'hétérogénéité des tumeurs[9].

Figure 5: Les deux modèles tumoraux peuvent jouer un rôle dans le maintien d'une tumeur. Dans un premier temps, la croissance tumorale est assurée par une CSC spécifique (CSC 1). Au cours de la progression tumorale, une autre CSC (CSC 2) peut apparaître en raison de la sélection clonale. Le développement d'une nouvelle CSC plus agressive peut résulter de l'acquisition d'une mutation supplémentaire ou d'une modification épigénétique.

Ce modèle suggère que les propriétés immunologiques peuvent être importantes pour comprendre la tumorigenèse et l'hétérogénéité. Ainsi, les CSCs peuvent être très rares dans certaines tumeurs[14], mais certains chercheurs ont découvert qu'une grande proportion de cellules tumorales peuvent initier des tumeurs si elles sont transplantées dans des souris immunodéprimées[15]. Ces données remettent en question la pertinence d’une population rare de CSCs. Cependant, les cellules souches[16] et les CSCs[17] possèdent des propriétés immunologiques uniques qui les rendent plus résistantes à l'immunosurveillance. Alors, seules les CSCs peuvent être capables d'ensemencer des tumeurs chez des patients faisant l'objet d'une immunosurveillance fonctionnelle, et le privilège immunitaire peut être un critère clé pour identifier les CSCs[18]. En outre, le modèle suggère que les CSCs peuvent initialement dépendre de niches de cellules souches, et les CSCs peuvent y fonctionner comme un réservoir dans lequel des mutations peuvent s'accumuler pendant des décennies sans être limitées par le système immunitaire. Des tumeurs peuvent spontanément se développer si: A) les CSCs perdent leur dépendance vis-à-vis des niches de CS (tumeurs moins différenciées), B) leur progéniture de cellules tumorales normales hautement prolifératives, mais initialement immunogènes, développe des moyens d'échapper à l'immunosurveillance ou, C) le système immunitaire peut perdre sa capacité de suppression des tumeurs, par exemple en raison du vieillissement[18].

Après avoir émis des hypothèses sur les mécanismes conduisant au cancer, il est possible de développer des modèles mathématiques prédictifs[40] en se basant sur la méthode du compartiment cellulaire. Par exemple, les croissances de cellules anormales peuvent être désignées par des probabilités de mutations spécifiques. Un tel modèle prédit qu’une succession d’altérations génétiques des cellules matures augmente la formation d'une progéniture anormale et le risque de cancer[41]. L'efficacité clinique de tels modèles[42] reste encore à établir.

L'hypothèse de la "mutation des populations de niche de cellules souches au cours du développement" affirme que ces populations de cellules souches en développement subissent une mutation puis se multiplient de sorte que la mutation est partagée par de nombreux descendants. Ces cellules filles sont beaucoup plus proches de devenir des tumeurs et leur nombre augmente la probabilité d'une mutation cancéreuse[43].

Une autre théorie associe les cellules souches adultes (CSA) à la formation de tumeurs. Cette dernière est le plus souvent associée à des tissus présentant un taux élevé de renouvellement cellulaire (comme la peau ou l'intestin). Dans ces tissus, les CSA représentent des cibles idéales en raison de leurs fréquentes divisions cellulaires (par rapport à la plupart des CSA) et de leur longue durée de vie. Cette combinaison crée un ensemble de circonstances favorables à l'accumulation de mutations : l'accumulation de mutations est le principal facteur qui entraîne l'apparition du cancer. Les preuves montrent que cette association représente un phénomène réel, bien que des cancers spécifiques aient été liés à une cause précise[44] - [45].

La dé-différenciation des cellules mutées peut créer des caractéristiques semblables à celles des cellules souches, ce qui suggère que n'importe quelle cellule peut devenir une cellule souche cancéreuse. En d'autres termes, une cellule entièrement différenciée subit des mutations ou des signaux extracellulaires qui la ramènent à un état de cellule souche. Ce concept a été démontré tout récemment dans des modèles de cancer de la prostate. Le traitement par privation androgénique semble altérer transitoirement le transcriptome des cellules en cellule souche de type crête neurale, avec les propriétés invasives et multipotentes de cette classe de cellules souches[20].

Le concept de hiérarchie des tumeurs affirme qu'une tumeur est une population hétérogène de cellules mutantes, qui partagent toutes certaines mutations, mais varient en fonction d'un phénotype spécifique. Une tumeur héberge plusieurs types de cellules souches, des cellules présentant un avantage sélectif pour l'environnement spécifique et d'autres cellules moins prospères. Ces lignées secondaires peuvent être plus avantagées dans d'autres environnements, ce qui permet à la tumeur de s'adapter, y compris à une intervention thérapeutique. Si ce concept est correct, il a une incidence sur les régimes de traitement spécifiques des cellules souches cancéreuses[46]. Une telle hiérarchie compliquerait les tentatives visant à en déterminer l'origine.

Dans les tumeurs épithéliales, la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est considérée comme un événement crucial[78]. La TEM et la transition inverse, à savoir la transition mésenchymateuse-épithéliale (TME), sont impliquées dans le développement embryonnaire, qui implique la perturbation de l'homéostasie des cellules épithéliales et l'acquisition d'un phénotype mésenchymateux migrateur[79]. La TEM semble être contrôlée par des voies canoniques telles que la voie WNT et la voie du TGFb (le facteur de croissance transformant β)[80].

Une caractéristique importante de la TEM est la perte de l’expression membranaire de la E-cadhérine au niveau des jonctions adhérentes, où la β-caténine pourrait jouer un rôle important. La translocation de la ß-caténine des jonctions adhérentes vers le noyau peut entraîner une perte de la E-cadhérine et, par conséquent, une TEM. La β-caténine nucléaire peut apparemment activer directement, par transcription, les gènes cibles associés à la TEM, tels que SLUG (également connu sous le nom de SNAI2), répresseur transcriptionnel du gène codant la E-cadhérine[81]. Les propriétés mécaniques du microenvironnement de la tumeur, comme l'hypoxie, peuvent contribuer à la survie et au potentiel métastatique de la CSC par la stabilisation des facteurs induits par l'hypoxie grâce aux interactions avec les dérivés réactifs de l’oxygène (ROS, reactive oxygen species)[82] - [83].

Les cellules tumorales soumises à une TEM peuvent être des précurseurs de cellules cancéreuses métastatiques, voire de CSCs métastatiques[84]. Dans la bordure invasive du carcinome pancréatique, un sous-ensemble de cellules CD133⁺CXCR4⁺ (récepteur de la chimiokine CXCL12 également connu sous le nom de ligand SDF1) a été défini. Ces cellules présentaient une activité migratoire nettement plus forte que leurs homologues CD133⁺CXCR4⁻, mais toutes deux avaient une capacité de développement tumoral similaire[85]. De plus, l'inhibition du récepteur CXCR4 a réduit le potentiel métastatique sans altérer la capacité tumorigène[86].

Dans le cancer du sein, les cellules CD44⁺CD24^−/low sont détectables dans les épanchements pleuraux métastatiques[25]. En revanche, un nombre accru de cellules CD24⁺ a été identifié dans les métastases distantes chez les patientes atteintes d'un cancer du sein[87]. Il est possible que les cellules CD44⁺CD24^−/low se détachent de la tumeur initiale pour former des métastases et une fois dans leur nouveau site, elles changent de phénotype et subissent une différenciation limitée[88]. L'hypothèse du schéma d'expression en deux phases propose deux formes de cellules souches cancéreuses : stationnaires (CSS) et mobiles (CSM). Les CSS sont ancrées dans les tissus et persistent dans les zones différenciées tout au long de la progression de la tumeur. Les CSM sont situées à l'interface tumeur-hôte. Ces cellules sont apparemment dérivées des CSS à travers l'acquisition d'une TEM transitoire (Fig. 7)[89].

Figure 7: Le concept de migration des cellules souches cancéreuses. Les cellules souches cancéreuses stationnaires sont intégrées dans les carcinomes précoces et sont détectables dans la zone centrale différenciée d'une tumeur. L'étape importante dans la progression vers la malignité est l'induction d'une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans les cellules souches cancéreuses stationnaires, qui deviennent des cellules souches cancéreuses mobiles ou migrantes. Les cellules souches se divisent de manière asymétrique. L’une des cellules filles commence à proliférer et à se différencier. Les autres cellules souches stationnaires migrent sur une courte distance et vont soit subir une nouvelle division asymétrique, soit se disséminer dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques et produire une métastase.

Les CSCs sont intrinsèquement plus résistantes aux agents chimiothérapeutiques. Cinq facteurs principaux y contribuent[90] :

1. Leur niche les protège contre le contact avec de grandes concentrations de médicaments anticancéreux;

2. Elles expriment diverses protéines transmembranaires, telles que MDR1 et BCRP, qui pompent les médicaments hors du cytoplasme;

3. Elles se divisent lentement, comme les cellules souches adultes ont tendance à le faire, et ne sont donc pas tuées par les agents chimiothérapeutiques qui ciblent les cellules qui se répliquent rapidement en endommageant l'ADN ou en inhibant la mitose;

4. Elles régulent les protéines de réparation des dommages à l'ADN;

5. Elles sont caractérisées par une suractivation des voies de signalisation anti-apoptotiques.

Après une chimiothérapie, les CSCs ayant résisté au traitement sont capables de repeupler la tumeur et de provoquer une rechute. Un traitement supplémentaire visant à éliminer les CSCs en plus des cellules somatiques cancéreuses doit être utilisé pour empêcher cela.

Le ciblage sélectif des CSCs peut permettre de traiter des tumeurs agressives et non résécables, ainsi que de prévenir les métastases et les rechutes[91]. L'hypothèse suggère que lors de l'élimination des CSCs, le cancer pourrait régresser en raison de la différenciation et/ou de la mort cellulaire. La fraction des cellules tumorales qui sont des CSCs et qui doivent donc être éliminées reste floue[92].

Des études ont cherché à identifier des marqueurs spécifiques[25] et des signatures tumorales protéomiques et génomiques qui distinguent les CSCs des autres cellules[93]. En 2009, une équipe de scientifiques a montré que la salinomycine pouvait réduire de façon sélective et par plus de 100 fois la proportion de CSCs du sein chez des souris par rapport au Paclitaxel, un agent chimiothérapeutique couramment utilisé[94]. Certains types de cellules cancéreuses peuvent survivre au traitement à la salinomycine par autophagie[95]. C'est-à-dire que les cellules utilisent des organites acides tels que les lysosomes pour dégrader et recycler certains types de protéines. L'utilisation d'inhibiteurs de l’autophagie peut tuer les cellules souches cancéreuses qui survivent grâce à ce processus[96].

Le récepteur de surface cellulaire interleukine-3-alpha (CD123) est surexprimé sur les cellules souches leucémiques (CSL) CD34⁺CD38⁻ dans la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) mais pas sur les cellules normales CD34⁺CD38⁻ de la moelle osseuse[97]. Le traitement de souris NOD/SCID ayant subi une greffe de LAM, par un anticorps monoclonal anti-CD123 altère le foyer de CSLs au niveau de la moelle osseuse et réduit la prolifération globale des cellules de LAM ainsi que la proportion de CSLs chez les souris receveuses[98].

Une étude réalisée en 2015 a permis de conditionner des nanoparticules avec du miR-34a et du bicarbonate d'ammonium et de les administrer à des CSCs de prostate dans un modèle de souris. Ensuite, les chercheurs ont irradié la zone avec une lumière laser proche de l’infrarouge. Ceci conduit à un gonflement d’au moins trois fois plus la taille des nanoparticules, faisant éclater les endosomes et dispersant l'ARN dans la cellule. Le miR-34a peut faire baisser les niveaux de CD44[99] - [100].

Une étude de 2018 a identifié des inhibiteurs de la famille des enzymes ALDH1A et a montré qu'ils pouvaient dépléter sélectivement les cellules souches cancéreuses putatives dans plusieurs lignées cellulaires de cancer de l'ovaire[101].

Le répresseur transcriptionnel du groupe Polycomb, Bmi-1, a été découvert comme un oncogène commun activé dans les lymphomes[102] et a ensuite été montré comme régulant les CSHs[103]. Le rôle de Bmi-1 a été illustré dans les cellules souches neurales[104]. La voie semble être active dans les CSCs des tumeurs cérébrales pédiatriques[105].

La voie Notch joue un rôle dans le contrôle de la prolifération des cellules souches pour plusieurs types de cellules, notamment les CS hématopoïétiques, neurales et mammaires[106]. Des composants de cette voie ont été proposés pour agir comme oncogènes dans les tumeurs mammaires[107] et autres.

Une branche de la voie de signalisation Notch qui implique le facteur de transcription Hes3 régule en culture le nombre de cellules de glioblastome qui présentent les caractéristiques de CSCs[108].

Ces voies de développement sont des régulateurs des cellules souches (CS)[109]. Les voies Sonic hedgehog (SHH) et Wnt sont toutes deux couramment hyperactivées dans les tumeurs et sont nécessaires pour soutenir la croissance tumorale. Toutefois, les facteurs de transcription Gli qui sont régulés par SHH tirent leur nom des gliomes, où ils sont fortement exprimés. Il existe un certain degré d’interférence entre les deux voies et elles sont généralement activées ensemble[110]. En revanche, dans le cancer du côlon, la voie de signalisation Hedgehog semble antagoniser la voie Wnt[111].

Il existe des inhibiteurs de la voie Sonic hedgehog, comme la cyclopamine. La cyclopamine sous sa forme soluble peut être plus efficace dans le traitement du cancer. Le diméthylaminoparthénolide (DMAPT), un dérivé hydrosoluble du parthénolide, induit un stress oxydatif et inhibe la signalisation NF-κB[112] dans la LAM (leucémie) et éventuellement dans le myélome et le cancer de la prostate. La télomérase est un sujet d'étude dans la physiologie des CSCs[113]. Récemment, un essai clinique évaluant l’effet du GRN163L (Imetelstat) sur le ciblage des cellules souches du myélome a débuté.

La signalisation Wnt peut devenir indépendante de stimuli réguliers, à travers des mutations dans les oncogènes en aval et les gènes suppresseurs de tumeurs qui sont activés de façon permanente même si le récepteur normal n'a pas reçu de signal. La β-caténine se lie à des facteurs de transcription tels que la protéine TCF4 et, en combinaison, les molécules activent les gènes nécessaires. Le LF3 inhibe fortement la liaison de la ß-caténine in vitro, dans les lignées cellulaires et réduit la croissance des tumeurs dans des modèles de souris. Il empêche la réplication et réduit leur capacité à migrer, le tout sans affecter les cellules saines. Après le traitement par le LF3, il ne restait plus de cellules souches cancéreuses. Cette découverte est le fruit d'une "conception rationnelle des médicaments", faisant appel aux technologies AlphaScreens et ELISA[114].

La voie Wnt/ß-caténine est régulièrement activée dans les cellules cancéreuses conduisant à l’expression de gènes cible de façon constitutive[115]. L’un des gènes activés, GAST, code hPG₈₀ ou progastrine circulante dans le sang. Initialement considérée comme biologiquement inactive, la hPG₈₀ s'est avérée participer à certaines caractéristiques d'une tumeur, telles que la perturbation des jonctions cellule-cellule[116], la prolifération cellulaire[117], l'inhibition de l'apoptose[118], la régulation des cellules souches cancéreuses[119] - [120] et l'angiogenèse[121]. En outre, il a été démontré que le ciblage de la hPG₈₀ par un anticorps spécifique favorise l'apoptose, diminue la prolifération et la migration des cellules cancéreuses colorectales humaines, et inhibe l'auto-renouvellement des CSCs de différentes origines, ainsi que la tumorigenèse Wnt chez la souris[119]. Plus récemment il a été démontré que la hPG₈₀ était exprimée par différents types de cancers même à des stades précoces[122].

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Cancer Stem Cell » (voir la liste des auteurs).