Hémostase

La finalité de la coagulation dans son aboutissement total est la formation d'un caillot sanguin appelé thrombus rouge. Les événements hémostatiques peuvent ne pas se dérouler jusqu'à cette étape finale qui nécessite des conditions physiologiques optimales. La pression sanguine trop importante, dans les artères (vaisseaux dont le flux sanguin sort du cœur), par exemple, raccourcit le processus. Dans ce cas, l'hémostase est principalement activé jusqu'à la phase plaquettaire et forme le thrombus blanc. Le thrombus rouge doit son nom à sa couleur, due à l'emprisonnement des globules rouges par le réseau de fibrine. Le thrombus blanc, quant à lui, est essentiellement formé de plaquettes agrégées. Le thrombus rouge se situe au niveau des veines et le blanc au niveau des artères, lorsqu'il y a thrombose. En effet, dans les veines le flux sanguin est plus lent et toutes les étapes de l'hémostase peuvent se dérouler. De la circulation sanguine dépendent donc les troubles hémostatiques.

• Thrombocytopénie[7] (purpura thrombopénique idiopathique) : observable par une chute des plaquettes, appelées aussi thrombocytes. La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) également peut se manifester par un abaissement du niveau plaquettaire.
• Maladie de von Willebrand[8] (vWF) : ce facteur globule blanc, lors d'une brèche, permet de stimuler les plaquettes.

• Hémophilies[9].
• Déficit en vitamine K[10].
• Insuffisance hépato-cellulaire (dysfonctionnement des cellules du foie).

• Phlébites[11], problème circulatoire au niveau des jambes dû à la formation d'un caillot laissant passer le sang partiellement ou bloquant la circulation.
• TV (thrombose veineuse).
• TVP (thrombose veineuse profonde).
• CIVD (coagulation intravasculaire disséminée)[12].
• Embolies systémiques.

Ces maladies doivent être traitées car elles peuvent mener à des embolies pulmonaires ou des AVC (accidents vasculaires cérébraux).

Les inhibiteurs de la coagulation sont des facteurs anticoagulants permettant l'arrêt du processus de coagulation, prémisse au retour de la circulation sanguine normale. Comme la Protéine C, la Protéine S, l'Antithrombine, la Thrombomoduline, ces molécules agissent comme inhibiteurs et font pencher la balance vers le retour à la circulation sanguine normale. À l'inverse, si ces facteurs sont défectueux l'état procoagulatoire ne peut s'arrêter, ce qui peut amener à des thromboses[13].

La maladie hémorragique la plus connue est l'hémophilie. Il s'agit de déficits congénitaux, génétiques ou acquis de certains facteurs de coagulation[14]. L'hémophilie concerne avant tout le facteur VIII:c et facteur IX mais peut concerner aussi le facteur XI[15]. Le déficit du facteur VIII:c est appelé « hémophilie A » et celui de facteur IX « hémophilie B ». Quant au déficit de facteur XI, il peut être nommé « hémophilie C »[16]. L'hémophilie survient soit à la suite de troubles génétiques, soit elle provient d'auto-anticorps neutralisant les facteurs présents. Si ces anticorps sont présents dès la naissance les troubles sont dits congénitaux. L'hémophilie peut aussi être acquise lors d'une défaillance du système immunitaire ce qui déclenche une maladie auto-immune[17]. Les auto-anticorps sont souvent dirigés contre le facteur VIII:c.

La posologie médicamenteuse peut être une supplémentation des facteurs activés défaillant, comme le facteur VIII:c ou facteur IX, ou de facteur XI dans le cas de l'hémophilie héréditaire ou congénitale. Ces facteurs peuvent être extraits d'un pool de plasma par méthode chromatographique ou synthétisé par recombinaison génétique[18]. La recombinaison génétique permet également de modifier certains de ces facteurs, pour les rendre plus résistants (allongement de la durée de demi-vie) et ainsi plus performants dans le traitement des hémophiles, comme par l'ajout d'un groupement PEG (polyéthylène glycol) à la structure d'un facteur. Dans le cas de présence d'auto-anticorps anti-FVIII, la neutralisation de ces anticorps peut être envisagée.

L'hémorragie peut, également, survenir à la suite d'un traitement anticoagulant, chez des patients auxquels une dose non adaptée a été administrée. Le chirurgien, dans ce cas, envisage un traitement mais qui est limité par les outils qu'il a à sa disposition. Ainsi, s'il existe un inhibiteur de l'anticoagulant injectable, une dose peut être injectée au patient. S'il n'en existe pas, le clinicien doit chercher à limiter le saignement par ajout de facteurs anticoagulants spécifiques. Le patient peut, aussi, être dialysé ; procédé qui permet de filtrer le sang à travers une membrane artificielle et d'extraire l'anticoagulant. Le sang épuré est réinjecté avec un dialysat artificiel contant de l'eau pure et des sels minéraux de composition comparable à celle du sang.

Dans le cas de traitements à base d'Anti-vitamines K, le traitement en cas d'hémorragie médicamenteuse consiste à supplémenter le sang en facteurs de coagulation actifs. Si le traitement est un anticoagulant anti-IIa ou anti-Xa, les facteurs spécifiques FIIa dans le premier cas et FXa dans le deuxième peuvent être injectés au patient.

L’idarucizumab est un antidote neutralisant le dabigatran qui est anticoagulant, agissant sur la thrombine. Cet antidote est un fragment d'anticorps neutralisant directement le dabigatran. Les anti-FXa peuvent être neutralisés par l’andexanet alfa[19], qui est une molécule recombinante. Ces anti-FXa sont l'enoxaparine et le fondaparinux, analogues de l'héparine mais aussi des anticoagulants directs (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

L'utilisation des médicaments anticoagulants permettent de neutraliser l'état d'hypercoagulabilité. Des médicaments ont été développés au cours du temps.

• Les antivitamines K[20] ou AVK permettent de neutraliser la vitamine K qui a un rôle dans la maturation des facteurs de la coagulation. L'absence de vitamine K rend les facteurs de la coagulations inactivables.
• Les inhibiteurs de la thrombine injectables[21] (Lépirudine, Désirudine, Bivalirudine).
• L'inhibiteur de la thrombine à prise oral (Dabigatran).
• Les inhibiteurs du facteur Xa[22] (héparines non fractionnés et de bas poids moléculaire, Argatroban, Arixtra), FXa inibé par l'intermédiaire du facteur régulateur de la coagulation, l'antithrombine.
• Les inhibiteurs du facteur Xa direct et à prise oral (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban, Bétrixaban). Certains médicaments en s'éliminant produisent des métabolites pouvant également avoir un effet anticoagulant comme c'est les cas pour l'Edoxaban[23].
• La chirurgie permet d'éliminer les caillots bouchant un vaisseau sanguin, s'accompagne d'un traitement anticoagulant[24].

En cas de chirurgie, les médicaments anticoagulants utilisés sont injectables comme l'héparine ou l'hirudine. Ces médicaments ont été utilisés avec succès pendant de nombreuses années et restent utilisables en chirurgie, principalement l'héparine. L'Hirudine est de moins en moins utiliser dû à des saignements difficilement contrôlables. Il existe également certaines personnes qui peuvent développer une allergie à l'héparine, même si ce cas reste très rare. Des solutions ont été trouvées pour répondre à ces problèmes par l'utilisation de palliatifs thérapeutiques, cela est développé ci-après.

Il existe cependant des cas où ces médicaments donnent des complications. L'héparine (anticoagulant anti FXa) peut entraîner l'apparition d'une TIH (Thrombopénie induite par l'héparine)[25].

La TIH est identifiée par une chute des thrombocytes ou plaquettes est en fait une réaction allergique du patient ; le patient développe des anticorps contre les plaquettes modifiées par l'héparine, ce qui entraîne une activation de la coagulation. L'héparine développe un rôle inverse que sa réelle utilisation thérapeutique et fait donc courir un risque mortel au patient. Il est possible dans ce cas, d'utiliser des héparines fractionnés[26], créant moins de réactions allergiques ou d'autres anti-coagulants basés sur la neutralisation du FIIa comme l'hirudine, utilisable en injection. L'hirudine, un anti-thrombine se lie sur la thrombine (FIIa) de manière irréversible, ce qui entraîne pour le patient des risques hémorragiques. Cette molécule peut être remplacée par l'argatroban[27] ou la bivalirudine[28] qui sont actifs, également, sur la thrombine mais s'y liant de manière réversible. La bivalirudine est utilisée, dans le cas de chirurgie cardiopulmonaire et lors de mise en place d'un contournement de la circulation sanguine[29] (circulation extra-vasculaire).

Outre, les pathologies TIHs les héparines peuvent provoquer des hémorragies , lors d'un surdosage. Ces saignements sont particulièrement présents chez les patients traités à l'hirudine selon de nombreuses publications[30]. L'hirudine réagit sur le thrombine de façon irréversible, ce qui demande un ajustement posologique précis.

Depuis 10 à 15 ans sont apparus une nouvelle sorte d'anticoagulants. Ils sont spécifiques de certains facteurs de la coagulation comme le facteur IIa (Thrombine) ou le Facteur Xa. Comme les AVKs, ils sont préhensibles par voie orale mais ne présentent pas les mêmes contraintes alimentaires[31].

Les AVKs, en effet, agissent directement sur la synthèse des protéines en les empêchant d'entrer à maturation. Ces facteurs n'étant plus mature ne peuvent plus être activés dans la cascade de coagulation. Il s'agit des facteurs (FII, FVII, FIX et FX) ainsi que des inhibiteurs de la coagulation (protéines C et S).

Les anticoagulants peuvent être spécifiques du Facteur Xa (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban) ou de la thrombine (FIIa) (Dabigatran) Ces anticoagulants sont utilisés en relais après une opération chirurgicale mais doivent être dosés chez certains patients. Il s'agit de patients aux caractéristiques extrême, très faible poids ou très élevé, âge important ou patients ayant des antécédents thrombotiques.

Il existe des tests spécifiques de laboratoire pour chacun de ces anticoagulants.

Lorsque les TIH ont été identifiés les chirurgiens utilisèrent l'autre anticoagulant historiquement connu, l'hirudine, spécifique de la thrombine mais non réversible. L'hirudine a provoqué de nombreux accidents dus à des saignement. La recherche de nouvelles molécules a dû être envisagé.

Des dérivés de l'héparine sont apparus comme l'argatroban ou l'enoxaparine qui sont des molécules modifiées proche de l'Héparine.

D'autres molécules anticoagulantes depuis quelques années synthétisées par l'industrie pharmaceutique et pouvant être pris oralement commencent à s'imposer comme traitements palliatifs[33].

Ils présentent l'avantage de permettre à des patients ayant tendance à avoir des thromboses récidivantes de pouvoir suivre un traitement à la maison. Ces médicaments peuvent être anti-FIIa ou anti FXa. Ils sont appelés AODs (anticoagulants oraux directs) :

1. AntiI-FIIa : Dabigatran ;
2. Anti-FXa : Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban[34], Betrixaban[35].

Le test ACT[36] (activated clotting times) peut se réaliser directement en salle opératoire et s'effectue sur du sang total. Il évalue le temps de coagulation global avec un activateur particulier. Cela donne une idée générale de la réaction de coagulation permettant de détecter les premiers troubles. Ce test est principalement utilisé en cas de chirurgie cardiaque[37].

La coagulation peut aussi être testée en laboratoire biologique :

En laboratoire, il existe plusieurs tests permettant d'évaluer la coagulation: les tests moléculaires de numération plaquettaire et aussi des tests spécifiques de la qualité des facteurs de la coagulation de la voie extrinsèque (temps de prothrombine) ou de la voie intrinsèque (temps de céphaline activé). Ces deux derniers tests nécessitent l'utilisation d'un des composants du sang des patients, le plasma sanguin[38].

Le plasma du sang est obtenu par centrifugation sous anticoagulant, Citrate de sodium, EDTA (Éthylènediaminetétraacétique) ou héparine. Selon l'anticoagulant utilisé, pour recueillir le sang le test réalisé est différent.

L'EDTA chélate les ions calcium, essentiels dans la réaction de coagulation. Le sang recueilli avec cet anticoagulant est utilisé pour observer les éléments figurés du sang ; numération des cellules sanguines, les globules rouges ou les globules blancs, les plaquettes (premiers éléments du sang intervenant dans l'hémostase).

• Il est possible d'obtenir par centrifugation douce à partir d'un sang recueilli sur tube de citrate de sodium un plasma riche en plaquette PRP. Une centrifugation plus intense constitue le PPP (plasma pauvre en plaquettes). Ces différents qualité de plasmas permettent de réaliser des tests spécifiques d'agrégation plaquettaire, pour un patient donné.

• Pour l'évaluer les tests de thrombose, le plasma est essentiellement recueilli sur des tubes de citrate de sodium.

Le temps de prothrombine ou test TP explore l'efficacité des Facteurs VII, II ou prothrombine, Facteur X Facteur V. Sa mesure permet de suivre le traitement des patients sous anticoagulants AVK, par mesure de l'INR (en utilisant le temps de prothrombine et détermination du taux de prothrombine[39]).

Le TCA anormal donc allongé permet de conclure à un déficit qualitatif ou quantitatif du facteur VIII Facteur IX, Facteur XI ou XII et du facteur Willerbrand.

Ces tests peuvent en outre être complétés par des analyses de certains facteurs unitaires, le facteur X seul, le facteur VII seul, le facteur VII activé, le facteur VII+X, le facteur IX, le facteur VIII:c, etc. Ils peuvent être testés en concentration par des tests chromogènes ou par leur capacité anticoagulante par des tests coagulométriques.

Il est possible aussi de tester spécifiquement les facteurs activés.

Enfin, de plus en plus, des tests sont proposés pour le dosage d'anticoagulants par réaction chromogène ou par mesure du retardement du temps de coagulation.

Ainsi, les AODs ne nécessitent en général pas de dosage. Cependant dans certains cas les doser dans le sang des patients s'est avéré utile. En effet, certains patients avec des risques thrombotiques particuliers nécessitent un suivi.

Cela est le cas des patients ayant des risques de thromboses élevés après une opération, pour des patients ayant un poids extrême très faible en dessous de 50 kg ou très élevés supérieur à 120 kg, des patients avec risque de saignement. Certains AODs sont éliminés par le rein, les patients avec une déficience rénale doivent avoir une surveillance particulière. Pour tous ces cas, des dosages sont disponibles.

Spécialement, les AODs anti-Xa étaient prévus au début en chirurgie orthopédique. Pour éviter toute complication et risque de thrombose post opératoire, doser le médicament s'est avéré parfois nécessaire[40].

Les tests de fibrinolyses concernent essentiellement le facteur de la coagulation responsable du maillage de Fibrine. Avant son activation en Fibrine, le Fibrinogène est constitutif du sang, lors de la phase de coagulation il est clivé en Fibrine et sa concentration générale dans le sang diminue, évaluer sa concentration permet de mettre en évidence un état thrombotique si celle-ci est diminuée par rapport à des normes définies. Cependant, faire un test de concentration de Fibrinogène[41] n'est pas suffisant car un abaissement de son taux pourrait venir de toute autre cause dont la présence d'anticorps anti-Fibrinogène. Le tests D-Dimère[42] est plus spécifique de la Fibrinolyse car il mesure la présence de produits de dégradations, il indique la présence de Thrombus en état de Lyse.

Avec le temps des tests de plus en plus spécifiques des anticoagulants ont été créés par les industriels. Il existe ainsi des tests spécifiques das anticoagulants injectables basés sur la neutralisation du facteur que l'anticoagulant cible. Ainsi, l'héparine peut être dosé en retour, grâce à un réactif chromogène réagissant soit avec le FIIa soit avec le FXa[43]. De la même manière, ce type de test peut être développé pour l'hirudine avec le dosage en retour du FIIa. Il existe aussi des méthodes coagulantes mesurant l'allongement du temps de coagulation en fonction de la concentration d'anticoagulant. Un tel test a été développé pour l'hirudine ou d'autres anti-IIa[44].

L'héparine neutralise le FXa et le FIIa par le biais de l'Antithrombine à qui elle confère une activité 500 à 1 000 fois supérieure dans l'inhibition de ces deux molécules. Des études ont montré que les tests chromogènes basés sur le dosage en retour du FXa sont plus efficaces, ils sont généralement privilégiés pour doser l'héparine[45].

Le développement des tests sur les marchés d'anticoagulants spécifiques, d'un ou deux facteurs de la coagulation, a pu être étendu aux anticoagulants AODs, introduits plus tard en utilisation clinique. Les tests des héparines peuvent être utilisés pour doser les AODs anti-Xa et ceux de l'hirudine le dabigatran, AOD anti-IIa[46].

Des tests innovants permettent dans le cas de relais vers un anticoagulant à prise oral après une opération sous héparine de doser, soit spécifiquement l'AOD, soit l'activité anticoagulante globale pouvant être provoqué à la fois par le résiduel d'héparine qui s'ajoute au traitement oral[47]. Ce type de test permet au médecin d'ajuster au mieux le traitement pour son patient en vérifiant l'élimination de l'héparine ou de l'AOD au cours du temps.

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• (en) Blood, blood cells and coagulation