Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

La fève (Vicia faba) est l'une des plus anciennes légumineuses domestiquées avec les pois et les lentilles. Dans l'Antiquité, elle avait une forte valeur symbolique en étant associée au principe de vie, à l'âme des morts, et à la puissance génératrice masculine[1].

Par ailleurs, il pouvait exister un interdit alimentaire sur les fèves établi par des groupes philosophiques ou religieux (Égypte, Grèce, Inde...). Le cas le plus célèbre est celui du philosophe grec Pythagore qui aurait recommandé de ne pas manger de fèves[2]. Des passages de textes orphiques signalent aussi qu'il ne faut pas manger de fève « pour ne pas manger la tête de ses parents », ne pas marcher sur des fèves ou en traverser le champ[1] - [3].

Si l'existence d'un tabou alimentaire de la fève est reconnue, les motivations restent discutées. L'hypothèse médicale basée sur le risque de favisme est raisonnable selon les uns[1], ou relève au contraire d'un positivisme naïf selon d'autres qui considèrent que ces interdits sont religieux, sociaux, d'ordre symbolique voire psychanalytique[4].

Selon Grmek, les deux approches, socio-religieuses et médicales, ne s'excluent pas : une crise de favisme pouvant être constatée et interprétée de façon magique ou religieuse. Cependant le favisme n'a pas été reconnu par la médecine antique, ni par les philosophes rationalistes grecs. La nocivité des fèves aurait été un rare phénomène trop complexe pour être perçu par la raison grecque (Aristote, Hippocrate)[5].

Relégué au rang de superstition, rangé dans le folklore grec ou sicilien, le favisme serait resté « invisible » pour les savants et les médecins jusqu'au XIX^e siècle[5].

Le premier cas a été signalé en 1843 au Portugal par un médecin local à titre d'anecdote : un habitant de la ville de Cuba qui réagissait par un ictère (jaunisse) à chaque ingestion de fèves vertes. Dans la deuxième moitié du XIX^e siècle, ce sont des médecins siciliens qui observent, dans plusieurs villages, des « ictères endémiques » causés par l'ingestion de fèves, voire « par les effluves de fleurs de fèves ». Les médecins locaux notent aussi le caractère héréditaire de l'affection[6].

En 1894, lors du XI^e Congrès international de médecine tenu à Rome, la réalité de l'affection est reconnue. Le nom favismo fut proposé par le médecin italien Giovanni Montano (it). Ce terme sera rapidement adopté par tous les pays (favisme en français) pour désigner l'ensemble des accidents provoqués chez des sujets sensibles à l'ingestion de fèves[6].

Dans sa communication au congrès de Rome de 1894, Montano montre que la crise favique comporte une hémoglobinurie (hémoglobine dans les urines) due à une hémolyse (destruction des globules rouges dans le sang). Il distingue une « cause déterminante » (fève) et une « cause prédisposante » (facteur familial). Cette cause déterminante est d'ordre chimique et non microbienne (il y avait discussion avec ceux qui voulaient rattacher le favisme au paludisme)[6].

Les recherches toxicologiques menées à partir de graine de fève ne donnent aucun résultat significatif. Entre 1920 et 1940, plusieurs chercheurs ont voulu réduire le favisme à une intoxication par acide cyanhydrique, mais cette hypothèse toxicologique n'explique pas les énormes différences de sensibilité individuelle. Durant la même période, une hypothèse de type allergique est aussi suggérée. Le mécanisme du favisme reste une énigme jusqu'à la Deuxième Guerre Mondiale[7].

Durant le deuxième conflit mondial, l'armée américaine se défend du paludisme par la prise orale préventive de primaquine. Les médecins militaires constatent alors des intolérances individuelles importantes qui se manifestent par une anémie médicamenteuse aiguë, essentiellement chez les Noirs et les Blancs d'origine italienne ou grecque. Dès 1948, le rapprochement est fait entre l'anémie médicamenteuse des Noirs et le favisme méditerranéen[7].

Durant la guerre de Corée, l'armée américaine intègre un grand nombre de Noirs dans ses troupes (désormais admis dans toutes les armes). Ce fut l'occasion d'un programme de recherche systématique réalisé dans la prison d'État de Joliet (Illinois), où l'on expérimentait sur les détenus volontaires[7].

En 1956, dans le laboratoire de cette prison[7], Paul E. Carson démontre que le déficit en G6PD est responsable des anémies aiguës survenant chez les patients sensibles à la primaquine[8]. La même année, après la publication de Carson, William H. Crosby, indique que ce même déficit explique le favisme en Sardaigne [9]. Plusieurs études publiées à la fin des années 1950 montrent la relation entre favisme et déficit en G6PD[2]. Cependant les deux affections ne se confondent pas, car des sujets sensibles à la primaquine ne réagissent pas aux fèves, et inversement[7].

En 1962, des chercheurs chinois (de Taïwan) isolent de la fève la vicine, principal représentant d'une famille de corps chimiques dont le métabolisme défectueux (par déficit enzymatique) est la cause du favisme[7].

Le gène responsable de l'enzyme G6PD est séquencé en 1986[10] et, depuis cette date, près de 200 mutations ont été répertoriées en 2012[11].

La maladie est transmise génétiquement en étant liée au chromosome sexuel X où se situe le gène G6PD produisant l'enzyme (bras long du chromosome X). Elle est essentiellement exprimée chez les sujets de sexe masculin (XY) dits hémizygotes pour le déficit, les sujets de sexe féminin (XX) sont homozygotes ou hétérozygotes, les formes homozygotes étant rares. La maladie, chez les femmes homozygotes, a la même traduction que chez les hommes.

Le rapport hommes/femmes des cas répertoriés serait de 2 à 3 garçons pour 1 fille[1].

Le caractère récessif lié à l'X est discuté, en raison de l'inactivation d'un chromosome X chez la femme (le fœtus féminin). Chez la femme hétérozygote, cette inactivation entraîne, de façon aléatoire ou stochastique, une double population de globules rouges (normaux et déficients) dont le rapport est très variable. Ainsi le déficit en G6PD ne serait pas exactement récessif, puisqu'il peut s'exprimer chez la femme hétérozygote selon un ratio dépendant de l'inactivation des gènes de l'X. Ce ratio est centré sur une valeur de 50 % d'activité (d'une activité enzymatique normale, sur l'ensemble des globules rouges normaux et déficients), selon une répartition en courbe de Gauss[16] - [17].

Les deux premiers variants génétiques, et les plus fréquents, ont été identifiés à partir de 1978 : ce sont le G6PD A- et le G6PD méditerranéen[2].

Le G6PD A- (A pour Afrique[18]) se trouve surtout dans les populations africaines (d'abord connu chez les noirs américains) avec une activité enzymatique de 5 à 15 % de la normale, dont les crises sont le plus souvent d'origine médicamenteuse[16].

Le G6PD méditerranéen (ou G6PD B) se trouve dans les populations d'origine méditerranéenne. Il peut être beaucoup plus grave, avec une activité enzymatique inférieure jusqu'à moins de 1 % de la normale, dont les crises peuvent être déclenchées par l'ingestion de fèves (favisme proprement dit)[16].

Près de 200 mutations du gène G6PD ont été décrites[11], avec formation d'une protéine plus ou moins fonctionnelle expliquant la gravité variable de la maladie. La déficience en G6PD s'accompagne d'une activité résiduelle ; une activité nulle serait incompatible avec la vie (létale avant la naissance)[17].

Sur ces 200 mutations différentes, au moins 14 ont été signalées chez des sujets présentant un favisme[17].

À l'origine, ces variants ont été rangés en 3 classes, selon l'activité enzymatique résiduelle et les manifestations cliniques. Cette classification fait l'objet de discussions et pourrait être révisée[18].

La fève Vicia faba contient plusieurs glucosides, dont des β-glucosides (divicine et convicine) à forte concentration (jusqu'à 2 % du poids sec). Ces molécules peuvent se dégrader sous l'action de glucosidases présentes aussi bien dans la fève que dans le tube digestif. Les produits obtenus sont fortement oxydants avec une activité antifongique et pesticide permettant à la fève de résister à la décomposition[19].

Ces substances, relativement stables à la chaleur, sont partiellement inactivées par la cuisson. Leur toxicité est maximum dans la peau verte des fèves fraîches consommées crues, et elle décroit avec la dessiccation et le changement de couleur des fèves séchées[1] - [17].

Des variétés de féveroles à faible teneur en tanins et vicine-convicine ont été sélectionnées en France : Gladice, Betty, Lady[20] au départ pour l'alimentation des volailles. Selon une étude italienne (hôpital d'Alghero) de 2012, ces fèves ne seraient pas toxiques pour les patients atteints de favisme[21].

Il existe des variétés de Vicia faba plus ou moins riches en vicine et convicine, mais les qualités gustatives ou nutritionnelles des variétés les plus pauvres n'ont pas été vérifiées pour en faire, en 2018, un produit de substitution dans les régions où la consommation de fève est populaire[22].

Après ingestion, lorsque ces produits passent dans le sang, ils sont détoxifiés par des enzymes comme la glutathion peroxydase. Au niveau des hématies, le glutathion est réduit par NADPH. Ce glutathion réduit est un petit peptide qui protège protéines et enzymes du stress oxydant.

Les hématies utilisent la voie des pentoses phosphates pour créer du NADPH nécessaire à la formation du glutathion. Les globules rouges matures n'ayant plus de mitochondries[23], ils ne peuvent renouveler leurs enzymes, d'où leur durée de vie courte, leur renouvellement permanent, et leur rôle fonctionnel limité au transport de l'oxygène. Leur stock d'enzymes de départ (au stade du réticulocyte) est utilisé pour le maintien de la structure du globule rouge (intégrité et souplesse de sa membrane cellulaire)[16].

Un déficit variable, dès le départ, en glucose-6-phosphate déshydrogénase bloque la première réaction d'oxydation de la voie des pentoses phosphates. Ainsi, la sous-production de NADPH qui en résulte réduit fortement les capacités cellulaires à lutter contre le stress oxydant. La membrane de l'hématie est alors fragilisée et détruite, de façon brutale et prématurée, provoquant une anémie par hémolyse et un ictère.

Les substances médicamenteuses contre-indiquées ou déconseillées sont les suivantes : acide nalidixique, bleu de méthylène injectable, dapsone, métamizole sodique (Noramidopyrine), nitrofurantoïne, primaquine, rasburicase, sulfadiazine, sulfafurazole, sulfaguanidine, sulfaméthoxazole, sulfasalazine (contre-indiqués) ; acide pipémidique, antipyrine (Phénazone), carbutamide, chloroquine, ciprofloxacine, dimercaprol, enoxacine, fluméquine, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, hydroxychloroquine, lévofloxacine, loméfloxacine, noxifloxacine, norfloxacine (voie orale), ofloxacine (voies orale et injectable), péfloxacine, phénazone (voie cutanée et nasale), phytoménadione (vitamine K1), prilocaïne, quinine, spiramycine, streptokinase, sulfacétamide, sulfadiazine (voie cutanée), sulfadoxine, sulfaméthizol (déconseillées). Concernant l'aspirine, la vitamine C, le paracétamol et la triméthoprime, l'ANSM recommande de s'en tenir strictement à la posologie indiquée[26].

Des données historiques font état de cas de favisme par inhalation de pollen de fèves. Cette situation n'a pas été confirmée[12], si l'allergie au pollen de fève est possible, aucune réaction allergique ne provoque une hémolyse aiguë, et les substances responsables du favisme ne sont pas volatiles. Selon Luzzatto, la notion de « favisme par inhalation » devrait être abandonnée[17].

Des conseils excessifs ont pu être donnés, interdisant tous les pois (petit pois, haricot...), lentilles, soja... Seule la fève Vicia faba est en cause, car les autres légumineuses proches ont un taux négligeable de molécules potentiellement dangereuses pour déclencher une crise[17].

Il est établi que le déficit en G6PD offre une résistance relative au paludisme[27] en favorisant la phagocytose précoce des hématies parasitées[28] (voir avantage hétérozygote).

• Enzymopathie

• Lathyrisme

• Fiche Orphanet
• Vigifavisme: Site de l’association française des personnes atteintes de déficit en G6PD
• (en) Associazione italiana favismo - Site officiel italien.