Cellule bêta

Les cellules bêta produisent et libèrent dans le sang de manière endocrine trois hormones essentielles qui réduisent la glycémie par différents mécanismes :

1. L'insuline, l'hormone hypoglycémiante qui régule la glycémie (le taux de glucose sanguin). Les cellules bêta la produisent en continu et en stockent aussi, répondant à l'augmentation de la glycémie par sa libération rapide dans le sang ;
2. Le peptide C (composé dérivé de l'insuline). Ce peptide est une hormone qui semble jouer un rôle contre la neuropathie et d'autres symptômes liés à la détérioration vasculaire associée au diabète sucré[3].
   Il est sécrété et injecté dans la circulation sanguine en quantités équimolaires à l'insuline.
   La mesure du niveaux de peptide C est un moyen d'estimer la masse de cellules bêta fonctionnelles[4] ;
3. L'amyline, ou IAPP (acronyme d' islet amyloid polypeptide)[5], inhibiteur de l'augmentation de la charge du sang en nutriments. Ses effets sont donc synergiques de ceux de l'insuline.

Les cellules bêta réagissent rapidement aux pics de glucose dans le sang, en sécrétant une partie de leur insuline et de l'amyline stockées tout en en produisant plus[6].

Tout excès de glucose dans le sang stimule l'introduction d'insuline dans le sang, et augmente simultanément la biosynthèse de la proinsuline (en), principalement par le contrôle de la traduction[6]. Dans l'organisme des mammifères, les cellules bêta sont l'unique lieu de synthèse de l'insuline [4] ;

Le gène de l'insuline est d'abord transcrit en ARNm et traduit en préproinsuline[6]. Après traduction, le précurseur de la préproinsuline contient un peptide signal N-terminal qui permet la translocation dans le réticulum endoplasmique rugueux (RER)[7].

Dans le RER, le peptide signal est clivé pour former de la proinsuline[7]. Ensuite, le repliement de la proinsuline se produit en formant trois liaisons disulfure[7]. Après le repliement des protéines, la proinsuline est transportée vers l'appareil de Golgi et pénètre dans les granules d'insuline immatures où la proinsuline est clivée pour former l'insuline et le peptide C[7]. Après maturation, ces vésicules de sécrétion contiennent de l'insuline, du peptide C et de l'amyline jusqu'à ce que le calcium déclenche l'exocytose du contenu des granules[6].

Grâce au traitement traductionnel, l'insuline est codée en tant que précurseur de 110 acides aminés, mais est sécrétée en tant que protéine de 51 acides aminés[7].

Modèle consensuel de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose

Dans les cellules bêta, la libération d'insuline est principalement stimulée par le glucose présent dans le sang[6] ; plus le taux de glucose circulant augmente (après l'ingestion d'un repas par exemple), l'insuline est sécrétée de manière dose-dépendante[6] - [8]. Le « modèle de consensus » du GSIS comprend quatre éléments clés : l'absorption glucose dépendante de GLUT2, le métabolisme du glucose, la fermeture des canaux KATP et l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants provoquant la fusion des granules d'insuline et l'exocytose[9].

Les canaux calciques voltage-dépendants et les canaux ioniques potassiques sensibles à l'adénosine triphosphate (ATP) sont intégrés dans la membrane plasmique des cellules bêta[9] - [10]. Ces canaux ioniques potassiques sensibles à l'ATP sont normalement ouverts et les canaux ioniques calcium sont normalement fermés[6]. Les ions potassium diffusent hors de la cellule, vers le bas de leur gradient de concentration, rendant l'intérieur de la cellule plus négatif par rapport à l'extérieur (car les ions potassium portent une charge positive)[6]. Au repos, cela crée une différence de potentiel à travers la membrane de surface cellulaire de -70 mV [11].

Quand le taux de glucose est élevée hors de la cellule, des molécules de glucose pénètrent dans la cellule par « diffusion facilitée », en diminuant le gradient de concentration via le transporteur GLUT2[12].

Comme les cellules bêta utilisent la glucokinase pour catalyser la première étape de la glycolyse, le métabolisme ne se produit qu'autour de la glycémie physiologique et au-dessus[6]. Le métabolisme du glucose produit de l'ATP, ce qui augmente le rapport ATP/ADP [13].

Les canaux ioniques potassiques sensibles à l'ATP se ferment lorsque ce rapport augmente<refq name=Ashcroft1990/>. Ceci signifie que les cations potassium ne peuvent plus diffuser hors de la cellule[14]. En conséquence, la différence de potentiel à travers la membrane devient plus positive (à mesure que les ions potassium s'accumulent à l'intérieur de la cellule)[10]. Ce changement de différence de potentiel ouvre les canaux calciques voltage-dépendants, ce qui permet aux ions calcium de l'extérieur de la cellule de se diffuser dans leur gradient de concentration[10]. Lorsque les ions calcium pénètrent dans la cellule, ils provoquent le déplacement et la fusion de vésicules contenant de l'insuline vers la membrane de surface cellulaire, libérant de l'insuline par exocytose dans la veine porte hépatique[15] - [16].

Beaucoup des médicaments traitant le diabète visent à modifier la fonction de la cellule bêta.

Les sulfonylurées sont des sécrétagogues de l'insuline (en fermant les canaux potassiques sensibles à l'ATP, ils provoquant ainsi la libération d'insuline)[24] - [25]. Ces médicaments sont connus pour provoquer une hypoglycémie et peuvent entraîner une défaillance des cellules bêta en raison d'une surstimulation[2]. Les versions de deuxième génération de sulfonylurées ont une action plus courte et sont moins susceptibles de provoquer une hypoglycémie[25]. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 stimulent la sécrétion d'insuline en simulant l'activation du système incrétine endogène du corps[25]. Le système incrétine agit comme une voie d'amplification de la sécrétion d'insuline[25]. Les inhibiteurs de la DPP-4 bloquent l'activité de la DPP-4, ce qui augmente la concentration postprandiale des hormones gastro-intestinales incrétines (GLP-1 pour glucagon-like peptide-1 et GIP pour Peptide insulinotrope dépendant du glucose ou glucose-dependent insulinotropic peptide), ce qui a pour effet d'augmente la sécrétion d'insuline[25].