Minoxidil

À la fin des années 1950, l'entreprise pharmaceutique Américaine the Upjohn Company située au Michigan (devenu plus tard une partie de Monsanto et Pfizer [5] - [6] - [7]), fait des essais en laboratoires pour traiter les ulcères[8]. L'entreprise porte son intérêt sur un composé chimique de synthèse dérivé d'acide barbituriques[9] - [10], lui-même dérivé de la pyrimidine[11] - [7]. Dans les premiers essais utilisant des chiens, le composé chimique ne guérit pas les ulcères, mais s'avère être un puissant vasodilatateur[8] - [7].

L'entreprise synthétise plus de 200 variations dérivées de ce composé chimique, y compris celui qu'elle développera entre 1963 et 1965, qu'elle nommera minoxidil[7] - [8].

En 1967, la FDA (Food and Drug Administration) autorise l'entreprise Upjohn à faire des tests cliniques sur les êtres humains[8] - [7]. L'entreprise engage le docteur Charles Chidsey, professeur agrégé de médecine à l'Université du Colorado School of Medicine de Denver, afin de mener deux études cliniques sur des patients atteints de troubles cardio-vasculaires.

À la fin de l'année 1967/1968, le docteur Chidsey débute sa première étude[7] - [12] - [8].

Entre 1970 et 1971, durant la deuxième étude, le docteur constate que certains patients sous minoxidil présentent comme effet secondaire, un développement pileux sur l'ensemble du corps et un recul d'alopécie androgénétique. Il consulte plusieurs collègues endocrinologues et dermatologues, afin de déterminer son origine. L'origine hormonale étant écartée, il consulte le docteur Guinter Kahn, qui est dermatologue travaillant dans le même établissement, sur une possible utilisation du minoxidil pour un traitement de l'alopécie androgénétique[7] - [13] - [8].

Le docteur Chidsey obtient de l'entreprise Upjohn, une autorisation de délivrer du minoxidil pur au docteur Kahn afin d'étudier cet effet secondaire, avec comme condition de mener ces recherches sous le contrôle du docteur Chidsey[7].

En 1973, après de nombreuses expériences, le docteur Kahn aidé de son collègue le docteur Grant, obtiennent des résultats satisfaisants sur un patient présentant une alopécie, en utilisant une solution de 1 % de minoxidil dissous dans de l'alcool puis appliquée quotidiennement sur le cuir chevelu du patient. Cependant, ils n'informent pas le docteur Chidsey de ces résultats[7] - [8].

En 1974, le docteur Kahn et le docteur Grant essayent de breveter discrètement leurs travaux, mais ils constatent que l'entreprise Upjohn a breveté le même médicament en utilisant la majorité de leurs recherches, et seul le nom du docteur Chidsey est inscrit sur le brevet[7] - [8].

En 1979, pendant que le docteur Kahn bloque le brevet depuis cinq ans, l'entreprise Upjohn obtient une autorisation de mise sur le marché du médicament Loniten, destiné aux malades souffrant d'une hypertension artérielle sévère[14] - [7] - [8].

Le médicament se présente sous forme de comprimés sécables (en tablettes de 2,5 mg et 10 mg) à administrer par voie orale. Il est composé de minoxidil et d’excipients tels que : cellulose microcristaline, amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium[14].

En 1986, la longue bataille administrative qui a duré plusieurs années opposant le docteur Kahn à l'entreprise Upjohn prend fin. Le docteur obtient un accord lui permettant de faire inscrire son nom sur le brevet (US # 4,596,812 Charles A Chidsey, III et Guinter Kahn). Il obtient également de l'entreprise un pourcentage sur les chiffres d'affaires[7] - [8]. Le brevet appartient désormais à l'entreprise Upjohn[7].

Le 18 août 1988, une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament Rogaine à 2 % de minoxidil, indiqué dans le traitement de l'alopécie androgénétique chez les hommes[15] - [16] (il sera distribué en Europe sous le nom de Regaine et en France sous les noms de Alostil et Regaine). Le médicament se présente sous forme liquide en flacon de 60 ml et muni d'une pipette graduée. Il est composé de minoxidil, propylène glycol, alcool, eau purifiée.

En 1991, les ventes du médicament Rogaine restent au plus bas depuis 3 ans, les patients ne s'y intéressent pas[17]. L'image de l'entreprise Upjohn est ternie par une affaire sur un autre médicament, pour lequel plus d'une centaine de poursuites sont engagées contre l'entreprise[18] - [17]. Elle entreprend ensuite pour Rogaine la troisième campagne publicitaire la plus chère du monde pour un médicament, à 50 millions de dollars[17]. L'entreprise fait également du démarchage auprès des médecins pour promouvoir son médicament Rogaine, mais la FDA désapprouve ces méthodes[17]. Elle réussit également à obtenir une autorisation pour rendre son médicament Rogaine disponible aux femmes souffrant d'une alopécie androgénétique [16] - [19]. Puis la campagne publicitaire fonctionne et les ventes augmentent de 30 %[17], mais les prix du médicament Rogaine restent élevés[19].

En 1995, l'entreprise Upjohn fusionne avec l'entreprise pharmaceutique Pharmacia AB et devient un grand groupe pharmaceutique mondial dans plusieurs domaines parmi lesquels les médicaments destinés aux êtres humains et aussi ceux destinés aux animaux. Le nouveau groupe prend le nom de Pharmacia & Upjohn[5].

Le 12 février 1996, les droits de brevet du médicament Rogaine détenus par l'entreprise Pharmacia & Upjohn ayant expiré, la FDA autorise la mise sur le marché de médicaments génériques de Rogaine[15].

En 1997, l'entreprise Pharmacia & Upjohn réagit à cette perte de brevet en diminuant de moitié les prix de ses médicaments et parvient à obtenir une autorisation de mise sur le marché du médicament Rogaine à 5 % de minoxidil[15] - [16].

En avril 2000, l'entreprise Pharmacia & Upjohn fusionne avec le géant des produits chimiques Monsanto et devient un leader mondial en produits chimiques et pharmaceutiques. Le nouveau groupe prend le nom de Pharmacia[5].

Le 16 avril 2003, l'entreprise Pharmacia fusionne avec le géant des produits pharmaceutiques Pfizer Inc, pour ainsi devenir le plus grand groupe pharmaceutique et de produits chimiques du monde. Le nouveau groupe prend le nom de Pfizer[5].

Le 30 juin 2005, le Lonoten (minoxidil oral pour l’hypertension artérielle) est repris sous la marque Pfizer[20] - [21] - [22](il sera distribué dans d'autres pays dont la France sous le nom de Lonoten par Pfizer[23]). Durant sa période de mise sur le marché de 1979 à 2005, il a été pratiqué des autopsies sur 150 patients décédés de causes diverses et utilisant le Lonoten. Elles n’ont pas permis d’identifier formellement la responsabilité du médicament pour ces décès[14].

En 2007, l'entreprise pharmaceutique Américaine Johnson & Johnson acquiert le médicament Rogaine (elle acquiert également Regaine et Alostil), lors d'un achat d'une partie des médicaments de Pfizer pour 17 milliards de dollars[24] - [25].

En 2008, mise sur le marché du médicament Rogaine en version mousse indiqué chez les hommes[26].

En 2014, mise sur le marché du médicament Rogaine en version mousse indiqué chez les femmes[26].

Le 10 janvier 1983, une autorisation de mise sur le marché français est accordée au médicament lonoten[27].

Le 8 février 1983, le minoxidil sous toutes ses formes ainsi que ses dérivés, est inscrit sur la liste du tableau A des substances vénéneuses de la médecine humaine par l'arrêté du 8 février 1983[28].

Le 24 décembre 1986, une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament Regaine à 2 % de minoxidil pour application locale en flacon de 60 ml (sa commercialisation en France sera arrêtée le 27 mars 2009)[29], ainsi qu'une autorisation de mise sur le marché du médicament Alostil à 2 % de minoxidil pour application locale en flacon de 60 ml[30].

Le 13 janvier 1987, le minoxidil sous forme topique ainsi que ses dérivés, sont inscrits sur la liste du tableau C des substances vénéneuses de la médecine humaine par l'arrêté du 13 janvier 1987[28].

Le 14 décembre 1987, 4 autorisations de mise sur le marché sont accordées le même jour pour :

• le médicament "Minoxidil Cooper" à 2 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise Coopération Pharmaceutique Française[31] ;
• le médicament "Minoxidil Sinclair" à 2 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise pharmaceutique Sinclair Pharma France[32] ;
• le médicament "Minoxidil RPG" à 2 % de minoxidil, pour application locale en 30 ampoules de 1 ml chacune et distribué par l'entreprise pharmaceutique Ranbaxy Pharmacie Génériques[33] ;
• le médicament "Minoxidil CS" à 2 % de minoxidil, pour application locale en 30 ampoules de 1 ml chacune et distribué par l'entreprise pharmaceutique CS[34].

Le 22 février 1990, une modification des arrêtés du 8 février 1983 et du 13 janvier 1987 est faite par l'arrêté du 22 février 1990[35] toujours en vigueur, qui simplifie les classements des substances vénéneuses en deux listes : la liste I et la liste II, qui comprend les substances classées dangereuses nécessitant une surveillance médicale, et les substances susceptibles de présenter directement ou indirectement un danger sur la santé. Le minoxidil est classé sur les deux listes.

Le 6 février 2001, le minoxidil sous toutes ses formes ainsi que ses dérivés, est inscrit sur la liste des substances interdites en France entrant dans la composition des produits cosmétiques, par l'arrêté du 6 février 2001[36].

Le 12 janvier 2005, une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament "Minoxidil Sandoz Conseil" à 5 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise pharmaceutique Sandoz[37].

Le 21 juin 2005, une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament "Minoxidil Bailleul" à 5 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise pharmaceutique Laboratoires Bailleul[38].

Les autres groupes pharmaceutiques possédant déjà des médicaments à applications locales dosés à 2 % de minoxidil, obtiendront également après cette date une AMM pour des traitements dosés à 5 % de minoxidil.

Le 30 novembre 2009, le minoxidil sous toutes ses formes ainsi que ses dérivés, sont inscrits sur la liste des substances interdites dans l'Union européenne entrant dans la composition des produits cosmétiques par l'article du règlement (CE) n°1223/2009 du Parlement européen et du Conseil du 30 novembre 2009 relatif aux produits cosmétiques[39].

le 25 janvier 2012, une autorisation partielle est accordée au minoxidil sous sa forme topique à la prescription sans ordonnance[40], mais il demeure inscrit sur la liste des substances vénéneuses[35].

Le médicament Lonoten (pour l'hypertension artérielle) est remboursé par la sécurité sociale à hauteur de 65 %[27] - [41]et ne dispose d'aucun médicament générique[41]. Son prix ne peut pas être modifié par les pharmaciens[42], puisqu'il est inscrit sur la liste des médicaments remboursables[27].

Le médicament pour application locale n'est pas remboursé par la sécurité sociale[43]. Il est disponible sous différentes versions génériques depuis que l'entreprise Pharmacia & Upjohn a perdu les droits de brevet en 1996[7]. Les pharmaciens sont libres de fixer son prix[43].

Le minoxidil, qu'il soit sous forme topique à application locale, ou sous forme comprimée par voie orale, est un médicament potentiellement dangereux pour la santé[3]. En tant que médicament, sa vente en France est strictement réservée aux pharmacies françaises[44] - [45] - [46] inscrites sur la liste de l'Ordre national des pharmaciens[45] - [46], et interdite aux moins de 18 ans[40].

Le mécanisme d'action complet du minoxidil demeure inconnu sur le corps humain[49].

Le minoxidil active l'ouverture du canal potassique, provoquant une hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Cela peut provoquer la perte des follicules dans la phase télogène, qui sont ensuite remplacés par de nouveaux follicules dans la phase anagène. Le minoxidil est converti par sulfatation via sulfotransférase enzyme SULT1A1 à sa forme active, le sulfate de minoxidil. Plusieurs études ont démontré que l'activité de la sulfotransférase dans les follicules pileux anticipe la réponse du minoxidil dans le traitement de l'alopécie androgénétique[47] - [48] - [50] - [51].

Le minoxidil est moins efficace lorsqu'il y a une grande zone de perte de cheveux. En outre, son efficacité a été largement démontrée chez les hommes dont la perte de cheveux a débuté depuis moins de cinq ans. Deux études cliniques sont menées aux États-Unis, pour concevoir un dispositif médical qui pourrait permettre aux patients, de déterminer s'ils sont susceptibles d'échouer au traitement de minoxidil avant de le commencer[52].

Comme beaucoup de médicaments, le minoxidil ne soigne pas, il entretient un état pendant son utilisation. On dit qu’il ne fonctionne pas pour tout le monde, mais est-il bien utilisé ?

Avant d’entreprendre ce traitement, il est indispensable de bien connaitre le fonctionnement du système pileux :

Tous les poils de notre corps se renouvellent dans un cycle qui va leur permettre d’avoir une longueur et de la conserver un certain temps : une phase de croissance, une phase de ralentissement et d’arrêt et une phase de repos se terminant par la chute. Par exemple, les cheveux poussent environ pendant trois ans et sont au repos pendant trois mois, les cils poussent pendant un mois et sont au repos trois mois. Certains disent, mes cheveux ne poussent plus, tout comme les cils, c’est simplement que les cheveux les plus longs ont terminé leur période de croissance et sont au repos avant de tomber.

Un autre paramètre génétique va venir jouer un rôle important dans l’alopécie androgénique, c’est le nombre de cycles possible pour une vie. Il est normalement d’environ vingt-cinq à trente cycles, progressivement les cheveux vont aussi perdre en qualité. On peut comprendre facilement que des cycles courts souvent de moins d’un an, peuvent mener rapidement à la calvitie.

Le minoxidil semble être la solution miracle, d’une part, pour allonger la phase de croissance et réduire la chute et d’autre part, pour préserver son capital de cycles.

Mais son utilisation est loin d’être évidente. La difficulté est ce décalage entre le soin et la constatation de la réponse au traitement d'environ trois mois, par exemple, pour un mal de tête, seules quelques heures après la prise d’un médicament suffisent. Pour commencer le traitement, il faudra donc attendre cette longue période sans défaillance avant d’apprécier les résultats et continuer de la sorte pour les maintenir.

Ainsi, l’efficacité du traitement est source de confiance et incite souvent à la négligence, seuls quelques jours d'arrêt suffisent pour provoquer une importante perte de cheveux quelques mois plus tard, une situation qui conduit souvent à l’abandon.

Il est bien connu que pendant la période de grossesse, les cheveux sont plus beaux, plus épais, plus brillants. Sous l’effet de la modification hormonale, la phase anagène (croissance des cheveux) va être plus longue et ainsi réduire la chute.

Non seulement il est déconseillé d’utiliser le minoxidil pendant la grossesse mais l’avantage de la surproduction principalement d’œstrogènes pendant cette période le rend parfaitement inutile. Il est cependant judicieux de reprendre le traitement dès l’accouchement à cause de la chute hormonale.

Il y a peu de données concernant l’utilisation du minoxidil pendant l’allaitement. Quoique de très faibles quantités peuvent passer dans le lait maternel, les laboratoires le déconseillent aussi pendant cette période.

Comme tous les médicaments, le minoxidil est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Les laboratoires s’accordent à les décrire comme suit :

• il est possible que surviennent une irritation locale avec desquamation (élimination des cellules mortes de la peau), démangeaisons, érythème (rougeur de la peau), peau sèche, sensation de brûlure et hypertrichose (développement anormal du système pileux à distance) ou plus rarement des réactions allergiques ;
• dans quelques cas rares, il est possible que surviennent une baisse de la tension artérielle, une accélération du pouls, une chute des cheveux, des cheveux irréguliers, une douleur thoracique, une hépatite ou des calculs rénaux ;
• plus rarement d'autres réactions ont pu être décrites, à type d'allergie (rhinite, éruptions cutanées, rougeur généralisée, gonflement du visage), de vertiges, picotement, maux de tête, faiblesse, œdèmes (infiltration de liquide dans les tissus), altération du goût, infection de l'oreille, troubles de la vision, irritation oculaire, névrite (atteinte d'un nerf).

Il faut cependant noter que ces effets, en particulier ceux qui ont été le plus rarement rapportés, l'ont été sans que l'on puisse formellement établir qu'ils aient été provoqués par le traitement.

• Traitement de la calvitie androgénétique chez l'homme

• Ressources relatives à la santé :
  • ChEMBL
  • DrugBank
  • (en) International Union of Pharmacology
  • (en) Medical Subject Headings
  • (en) National Drug File
  • (en) PatientLikeMe
• Notice dans un dictionnaire ou une encyclopédie généraliste :

  • Britannica
• http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1749738/fr/lonoten