LKB1

La protéine LKB1 est codée par le gène LKB1, aussi nommé STK11 pour "Sérine-Thréonine Kinase 11".

LKB1 est une sérine/thréonine kinase présente chez toutes les cellules eucaryotes. Elle est exprimée ubiquitairement et préférentiellement au niveau des villosités épithéliales du petit intestin.

Elle a été identifiée en 1998 comme étant l'un des premiers gène suppresseur de tumeurs[1]. Les mutations de cette protéine ont été associées à la majorité des cas de syndrome de Peutz-Jeghers. Le premier cas clinique de cette maladie a été rapporté en 1896 chez deux jumelles londoniennes, lesquelles présentaient une pigmentation caractéristique de la muqueuse orale. On rapporte par la suite que l'une d'elles est décédée à l'âge de 20 ans d'une pseudo-obstruction intestinal alors que l'autre a développé cancer du sein, succombant à l'âge de 52 ans. Ce n'est qu'en 1954 que le nom de syndrome Peutz-Jeghers a été octroyé à cette maladie, par un clinicien reconnaissant le travail de ses prédécesseurs Peutz et Jaghers qui en avaient clairement identifié les symptômes[2].

Le gène LKB1/STK11 se retrouve sur le chromosome 19 humain à la position 13.3. La séquence, d’une longueur totale de 23 kb, est constituée de 10 exons dont 9 sont codants. La protéine chez l'homme est composée de 433 acides aminés. La région catalytique (domaine protéine-kinase) se retrouve entre les acides aminés 44 et 309. Fait intéressant, les régions non catalytiques C-Terminale et N-Terminale n'ont pas d'analogie avec d'autres kinases de ce genre et n'ont pas non plus de domaine fonctionnel identifiable[3]. Peutz-Jeghers syndrome protein

La protéine LKB1 et ses nombreux sites de phosphorylation (Changer C-terminale par N-terminale, et vice versa)

Une fois la protéine LKB1 traduite dans le cytoplasme et avant de subir une phosphorylation par différentes kinases, LKB1 est importé dans le noyau afin de former un complexe trimérique avec les pseudo-kinases STRAD et MO25[4]. Le trimère constitue la forme active de LKB1 qui peut alors ajouter un groupement phosphate sur des kinases substrats, afin d'activer celles-ci. La phosphorylation se fait préférentiellement sur la thréonine172 située sur la boucle en "T" (T-loop) de la sous-unité catalytique α de la protéine cible[5].

Les substrats de LKB1 sont plus de 14 kinases[6] dont:

• AMPK α 1 et 2, favorisant la translation des protéines et inhibant la synthèse des acides gras. L'AMPK a été le premier substrat de LKB1 à avoir été identifié. En plus de l'inhibition de la gluconéogenèse par TORC2, l'AMP-kinase influe sur le métabolisme à plusieurs niveaux. À la suite de son activation, l'AMPK favorise les voies catalytiques formant de l'ATP tout en éteignant divers processus en requérant[7].
• BRSK 1 et 2, régulateurs positifs de la polarité neuronale. Au stade embryonnaire, LBK1 par la phosphorylation de BRSK1/2 favorise l'organisation des microtubules au sein des neurones en formation. Une mutation de LKB1 génère des neurones plus courts et dont la migration n'est pas optimale.
• MARK 1 à 4, impliqués dans la stabilité des microtubules et dans la polarité des cellules épithéliales. Grâce à la phosphorylation de MARK 1-4, LKB1 est responsable de l'asymétrie cellulaire apicobasale au niveau de l'épithélium.

• SIK 1 et 2, ayant une action inhibitrice au niveau de la gluconéogenèse dans le foie. De concert avec l'AMP-kinase, SIK1/2 a une action inhibitrice sur le coactivateur TORC2, qui à son tour régule positivement la gluconéogenèse.

• NUAK 1 et 2, régulateurs de l'apoptose via la protéine P53. Dans une lignée de cellules surexprimant LKB1, des expériences en microarray (Puce à ADN) ont révélé que les gènes des protéines associées à la voie de l'apoptose régulée par P53 étaient surexprimés. Ces résultats montrent que LKB1 est positivement impliqué dans l'apoptose et donc dans la suppression des tumeurs.

En plus, LKB1 agit sur la voie de VEGF, le facteur de croissance vasculaire endothélial. Au stade embryonnaire, il a été démontré que LKB1 est essentielle à l'angiogénèse, c'est-à-dire la formation des vaisseaux sanguins chez le fœtus. Des souris déficientes en LKB1 ne parvenaient pas à la fin du stade de gestation en ayant des défauts majeurs au niveau de l'angiogénèse[8]. De même, il facilite l'angiogenèse en réponse à un défaut d'oxygènation (ischémie) tissulaire[9].

Le LKB1 module l'expression de la cavéoline 1 et intervient dans la régulation de l'oxyde nitrique synthase, induisant une vasodilatation[10].

Le LKB1 active également la voie du TGF bêta 1 permettant la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires[11].