Glutamine synthétase
La glutamine synthétase (GS) est une ligase qui catalyse la réaction :
- ATP + L-glutamate + NH3 ADP + Pi + L-glutamine.
| IUBMB | Entrée IUBMB |
|---|---|
| IntEnz | Vue IntEnz |
| BRENDA | Entrée BRENDA |
| KEGG | Entrée KEGG |
| MetaCyc | Voie métabolique |
| PRIAM | Profil |
| PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| GO | AmiGO / EGO |
Chez les plantes, cette enzyme intervient au sein des chloroplastes dans le cadre de la photorespiration. Chez l'humain, elle joue un rĂŽle majeur dans la synthĂšse de glutamine par le cerveau et le systĂšme nerveux. La glutamine est un amide, dĂ©rivĂ© de lâacide glutamique, formĂ© Ă partir du glutamate capturĂ© par lâastrocyte. Les neurones glutaminergiques et les neurones GABAergiques l'utilisent pour synthĂ©tiser leurs neurotransmetteurs.
GS et Maladie d'Alzheimer
Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA), cette enzyme est présente à un taux anormalement élevé dans le liquide cérébrospinal, ce qui pourrait en faire un marqueur biologique de la maladie.
GS et mercure
Dans les astrocytes, son action est inhibée par le mercure inorganique (avec une relation de type dose-dépendante), bien plus que par le cation méthylmercure réputé plus toxique.
Le mercure l'inhibe mĂȘme Ă trĂšs faible dose (5 ÎŒM de mercure inorganique pendant 6 heures entraĂźne 74 % de baisse de lâactivitĂ© de la GS).
In vitro, le mercure interagit nĂ©gativement avec le glutamate (neuromĂ©diateur excitateur) dont il perturbe la synthĂšse et le transport[1] - [2] or le glutamate est essentiel pour le cerveau et la mĂ©moire, mais ne doit pas ĂȘtre prĂ©sent en excĂšs. Dans la fente synaptique, les cations mercuriques (Ă dose micromolaire ; 10â6 M), freinent la capture du glutamate par les astrocytes, en se fixant sur les fonctions thiol des transporteurs protĂ©iques du glutamate[3]. Le glutamate s'accumule et devient hyperexcitant, au point de tuer les cellules nerveuses. In vivo, le liquide cĂ©rĂ©brospinal des M.A contient toujours un taux anormalement Ă©levĂ© de glutamine synthĂ©tase (GS), ce qui peut ĂȘtre dĂ» au fait que le mercure inorganique freine lâactivitĂ© de la GS dans les astrocytes bien plus efficacement que le cation mĂ©thylmercure (...avec une relation dose-dĂ©pendante, et mĂȘme Ă trĂšs faible dose puisque 5 ÎŒM de mercure inorganique durant 6 heures suffisent Ă diminuer de 74 % lâactivitĂ© de la GS)[4]. Le mercure, en augmentant le taux de glutamate excitotoxique peut entraĂźner la lyse d'astrocytes [5].
Le taux d'adénosine triphosphate (ATP) des cellules neuronales est en outre piloté par une enzyme (la créatine kinase, ou CK), qui est également vulnérable aux cations mercuriques car possédant un grand nombre de fonctions thiol. Or on constate aussi un taux anormalement bas de cette enzyme dans les zones du cerveau les plus affectées par la MA[6] - [7].
Références
- Danbolt NC ; Glutamate uptake. ;Prog Neurobiol. Septembre 2001 ; 65(1):1-105
- Brookes N. ; In vitro evidence for the role of glutamate in the CNS toxicity of mercury. ; Toxicology. 1992 Dec 4;76(3):245-56.
- Mutkus L, Aschner JL, Syversen T, Shanker G, Sonnewald U, Aschner M. Mercuric chloride inhibits the in vitro uptake of glutamate in GLAST- and GLT-1-transfected mutant CHO-K1 cells
- Allen JW, Mutkus LA, Aschner M; Mercuric chloride, but not methylmercury, inhibits glutamine synthetase activity in primary cultures of cortical astrocytes ; Brain Res. FĂ©vrier 2001 Feb 9;891(1-2):148-57
- Boyd E. Haley (University du Kentucky); The Relationship of the toxic effects of mercury to exacerbation of the medical conditionclassified as Alzheimerâs disease (2002) ; (Ă©tude accessible sur le site de lâUNEP)
- Aksenov M, Aksenova M, Butterfield DA, Markesbery WR. ;Oxidative modification of creatine kinase BB in Alzheimer's disease brain. ; J Neurochem. Juin 2000;Jun;74(6):2520-7
- David S, Shoemaker M, Haley BE. ; Abnormal properties of creatine kinase in Alzheimer's disease brain: correlation of reduced enzyme activity and active site photolabeling with aberrant cytosol-membrane partitioning ; Brain Res Mol Brain Res. Mars 1998 ; 1;54(2):276-87