Effet Warburg

En oncologie, l'effet Warburg correspond à l'observation selon laquelle la plupart des cellules cancéreuses produisent de l'énergie grâce à un fort taux de glycolyse suivie d'une fermentation d'acide lactique dans le cytosol[4] - [5], plutôt que grâce à un taux comparativement bas de glycolyse suivie d'une oxydation du pyruvate dans les mitochondries comme cela se passe dans la majorité des cellules normales[6] - [7] - [8]. Ce dernier processus est aérobie (utilise de l'oxygène). Les cellules tumorales malignes en se développant rapidement possèdent typiquement des taux de glycolyse jusqu'à 200 fois plus importants que les cellules normales originaires du même tissu ; cela se produit même lorsque l'oxygène est abondant.

L'effet Warburg a été très étudié mais sa nature précise reste floue, ce qui freine l'émergence de projets ayant pour but d'explorer son potentiel thérapeutique[9].

Otto Warburg a émis le postulat selon lequel ce changement dans le métabolisme constitue la cause fondamentale du cancer[10], une affirmation désormais connue sous le nom d'hypothèse de Warburg. Actuellement, les mutations dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs sont supposés être responsables de la transformation maligne (passage d'une cellule d'un état "normal" à un état cancéreux), et l'effet Warburg est considéré comme étant un résultat de ces mutations plutôt que leur cause[11] - [12].

L'effet Warburg pourrait simplement être une conséquence de dommages aux mitochondries dans un cancer, ou bien une adaptation des tumeurs à un environnement pauvre en oxygène, ou encore le résultat de gènes cancéreux silençant les gènes mitochondriaux, qui sont impliqués dans l'apoptose programmée permettant de tuer les cellules cancéreuses. Cela pourrait également être un effet associé à la prolifération cellulaire. Comme la glycolyse fournit la majorité des éléments nécessaires à cette prolifération, les cellules cancéreuses (ainsi que les cellules prolifératives "normales") ont été proposées comme étant nécessaires à l'activation de la glycolyse, malgré la présence d'oxygène, afin de pouvoir proliférer[13]. Un indice pour cela attribue certains des hauts taux de glycolyse aérobie à une forme surexprimée d'une hexokinase liée aux mitochondries[14], ayant la charge d'amener cette forte activité glycolytique. Dans le cas du cancer du rein, cet effet pourrait être dû à la présence de mutations dans le gène suppresseur de tumeurs de von Hippel-Lindau qui régule positivement les enzymes glycolytiques, dont l'isoforme épissée M2 de la pyruvate kinase[15]. Enfin, une mutation dans le gène TP53 atteint le métabolisme énergétique et augmente la glycolyse dans le cancer du sein[16].

En mars 2008, Lewis C. Cantley et ses collègues ont annoncé que la tumeur M2-PK, une forme de l'enzyme pyruvate kinase, conduit à un effet Warburg. Cette tumeur M2-PK est produite dans toutes les cellules se divisant rapidement et est responsable du fait que les cellules cancéreuses consomment du glucose à un taux accéléré ; en forçant les cellules à passer à la forme alternative de la pyruvate kinase par inhibition de la production de la tumeur M2-PK, leur croissance a été freinée. Les chercheurs ont reconnu le fait que la chimie exacte du métabolisme du glucose avait tendance à varier selon les différentes formes de cancer, mais malgré tout cette tumeur a été identifiée dans tous les tissus cancéreux qu'ils ont testés. Cette forme de l'enzyme n'est pas habituellement rencontrée dans un tissu sain, bien qu'elle soit apparemment nécessaire lorsque les cellules ont besoin de se multiplier rapidement, comme par exemple lors de la cicatrisation des plaies ou l'hématopoïèse[17] - [18].

Beaucoup de composés permettant d'inhiber la glycolyse ont été développés, et de tels inhibiteurs constituent actuellement le sujet d'une intense recherche en tant qu'agents anticancer[19] ; parmi eux on trouve le SB-204990, le 2-désoxy-D-glucose (2-DG), le 3-bromopyruvate (3-BrPA), le 3-bromo-2-oxopropionate-1-propyl ester (3-BrOP), le 5-thioglucose et l'acide dichloroacétique (DCA). Des essais cliniques sont en cours pour le 2-DG et le DCA[20].

L'acide alpha-cyano-4-hydroxycinnamique (ACCA;CHC), une petite molécule inhibitrice des transporteurs de monocarboxylate (MCT en anglais, permettant d'empêcher le développement d'acide lactique au sein des tumeurs), a été utilisée avec succès comme cible métabolique en recherche pré-clinique sur des tumeurs du cerveau[21] - [22] - [23] - [24]. Des inhibiteurs MCT à plus forte affinité ont été développés par AstraZeneca et subissent actuellement des essais cliniques[25].

L'acide dichloroacétique (DCA), une petite molécule inhibitrice de la pyruvate déshydrogénase kinase mitochondriale, régule de façon "négative" la glycolyse in vitro et in vivo. Des chercheurs de l'université de l'Alberta ont émis en 2007 la théorie selon laquelle le DCA pourrait avoir des effets thérapeutiques positifs contre beaucoup de types de cancers[26] - [27].

Il a été montré que de forts taux de glucose accélèrent la prolifération des cellules cancéreuses, alors que la privation de glucose mène à une apoptose. Ces résultats ont entraîné une étude supplémentaire sur les effets d'une restriction de carbohydrates sur la croissance tumorale. Les résultats cliniques montrent qu'un taux moins élevé de glucose sanguin chez des patients cancéreux en phase avancée est corrélé avec de meilleurs pronostics[28].

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Warburg effect » (voir la liste des auteurs).