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Glutamate-cystéine ligase

La glutamate-cystéine ligase (GCL) est une ligase qui catalyse la réaction :

ATP + L-glutamate + L-cystéine ADP + phosphate + γ-L-glutamyl-L-cystéine.
Glutamate-cystéine ligase
N° EC EC 6.3.2.2
N° CAS 9023-64-7
Activité enzymatique
IUBMB Entrée IUBMB
IntEnz Vue IntEnz
BRENDA Entrée BRENDA
KEGG Entrée KEGG
MetaCyc Voie métabolique
PRIAM Profil
PDB RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
GO AmiGO / EGO

Cette enzyme est la première de la voie de biosynthèse du glutathion. Ce dernier est un composé vital pour la survie de la cellule, ce qui rend cette enzyme également indispensable. Une carence en glutamate-cystéine ligase est incompatible avec la survie de l'embryon[1]. Pratiquement toutes les cellules d'eucaryotes, depuis les levures aux hommes en passant par les plantes, expriment une forme de GCL afin de produire du glutathion.

Des dysfonctionnements de cette enzyme ou de sa régulation sont impliquées dans un grand nombre de maladies humaines, telles que le diabète, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la broncho-pneumopathie chronique obstructive ou encore le sida[2] - [3].

Cela se manifeste généralement par une diminution de la production de glutathion, ce qui réduit la capacité antioxydante de la cellule et la rend sensible au stress oxydant. Cependant, l'expression de la GCL augmente dans le cas des cancers, ce qui a pour effet de soutenir la prolifération des cellules et de conférer une résistance aux traitements chimiothérapeutiques[4].

Fonction

La glutamate-cystéine ligase catalyse l'étape limitante de la synthèse du glutathion. Elle réalise la condensation de cystéine et de glutamate pour former de la γ-glutamylcystéine (γ-GC)[3] en établissant une liaison peptidique inhabituelle entre l'amine α de la cystéine et le carboxyle γ de la chaîne latérale du glutamate (et non son carboxyle α)[5]. Cette liaison peptidique n'est pas clivée par les peptidases cellulaires et requiert une enzyme particulière, la γ-glutamyltransférase (γ-GT), pour être hydrolysée[2].

L'activité enzymatique de la GCL détermine généralement le taux cellulaire de glutathion et la capacité de la cellule à produire du glutathion. De nombreux facteurs influencent cette activité, notamment l'expression des sous-unités protéiques de la GCL, la disponibilité des substrats (la cystéine est généralement limitante), le degré de rétroinhibition par le glutathion, et les modifications post-traductionnelles sur des sites spécifiques des sous-unités de l'enzyme[6] - [7] - [8]. Étant donné son rôle limitant dans la biosynthèse du glutathion, toute modification de l'activité de la glutamate-cystéine ligase se traduit par une modification de la capacité de la cellule à produire du glutathion[3]. Pour cette raison, les stratégies thérapeutiques visant à modifier le taux de biosynthèse du glutathion se concentrent sur cette enzyme[9].

Structure

La glutamate-cystéine ligase est une holoenzyme hétérodimérique composée de deux sous-unités protéiques codées par des gènes indépendants situés sur des chromosomes distincts :

  • la sous-unité catalytique (GCLC), d'environ 73 kDa, possède les sites se liant au substrat et au cofacteur et assure la catalyse ;
  • la sous-unité de modification (GCLM), d'environ 31 kDa, ne possède pas d'activité catalytique par elle-même mais accroît l'efficacité enzymatique de la GCLC lorsqu'elle se complexe avec elle pour former l'holoenzyme.

Dans la plupart des cellules et des tissus, l'expression de la GCLM est moindre que celle de la GCLC, de sorte que la GCLM est limitante du point de vue de la formation de l'holoenzyme. C'est la raison pour laquelle l'activité enzymatique totale d'une cellule résulte de l'activité cumulée de l'holoenzyme et des sous-unités GCLC résiduelles.

Notes et références
  1. (en) Timothy P. Dalton, Ying Chen, Scott N. Schneider, Daniel W. Nebert et Howard G. Shertzer, « Genetically altered mice to evaluate glutathione homeostasis in health and disease », Free Radical Biology and Medicine, vol. 37, no 10,‎ , p. 1511-1526 (PMID 15477003, DOI 10.1016/j.freeradbiomed.2004.06.040, lire en ligne)
  2. (en) Shelly C. Lu, « Regulation of glutathione synthesis », Molecular Aspects of Medicine, vol. 30, nos 1-2,‎ , p. 42-59 (PMID 18601945, DOI 10.1016/j.mam.2008.05.005, lire en ligne)
  3. (en) Christopher C. Franklin, Donald S. Backos, Isaac Mohar, Collin C. White, Henry J. Forman et Terrance J. Kavanagh, « Structure, function, and post-translational regulation of the catalytic and modifier subunits of glutamate cysteine ligase », Molecular Aspects of Medicine, vol. 30, nos 1-2,‎ , p. 86-98 (PMID 18812186, DOI 10.1016/j.mam.2008.08.009, lire en ligne)
  4. (en) Donald S. Backos, Christopher C. Franklin et Philip Reigan, « The role of glutathione in brain tumor drug resistance », Biochemical Pharmacology, vol. 83, no 8,‎ , p. 1005-1012 (PMID 22138445, DOI 10.1016/j.bcp.2011.11.016, lire en ligne)
  5. (en) Runa Njälsson et Svante Norgren, « Physiological and pathological aspects of GSH metabolism », Acta Paediatrica, vol. 94, no 2,‎ , p. 132-137 (PMID 15981742, DOI 10.1111/j.1651-2227.2005.tb01878.x, lire en ligne)
  6. (en) Donald S. Backos, Chad N. Brocker et Christopher C. Franklin, « Manipulation of cellular GSH biosynthetic capacity via TAT-mediated protein transduction of wild-type or a dominant-negative mutant of glutamate cysteine ligase alters cell sensitivity to oxidant-induced cytotoxicity », Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 243, no 1,‎ , p. 35-45 (PMID 19914271, DOI 10.1016/j.taap.2009.11.010, lire en ligne)
  7. (en) Donald S. Backos, Kristofer S. Fritz, James R. Roede, Dennis R. Petersen et Christopher C. Franklin, « Posttranslational modification and regulation of glutamate–cysteine ligase by the α,β-unsaturated aldehyde 4-hydroxy-2-nonenal », Free Radical Biology and Medicine, vol. 50, no 1,‎ , p. 14-26 (PMID 20970495, DOI 10.1016/j.freeradbiomed.2010.10.694, lire en ligne)
  8. (en) Donald S. Backos, Kristofer S. Fritz, Debbie G. McArthur, Jadwiga K. Kepa, Andrew M. Donson, Dennis R. Petersen, Nicholas K. Foreman, Christopher C. Franklin et Philip Reigan, « Glycation of Glutamate Cysteine Ligase by 2-Deoxy-D-Ribose and its Potential Impact on Chemoresistance in Glioblastoma », Neurochemical Research, vol. 38, no 9,‎ , p. 1838-1849 (PMID 23743623, DOI 10.1007/s11064-013-1090-4, lire en ligne)
  9. (en) O. W. Griffith et A. Meister, « Potent and specific inhibition of glutathione synthesis by buthionine sulfoximine (S-n-butyl homocysteine sulfoximine) », Journal of Biochemical Chemistry, vol. 254, no 16,‎ , p. 7558-7560 (PMID 38242, lire en ligne)
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