Fièvre Q

Pour comprendre l’origine de la fièvre Q, il faut remonter à 1935 dans la ville de Brisbane, au Queensland en Australie où durant cette période on constate l’apparition d’épisodes fébriles chez des employés d’abattoirs[4]. Celle-ci interpelle le biologiste australien Edward Holbrook Derrick (en), alors directeur du laboratoire de microbiologie et d’anatomopathologie du ministère de la santé du Queensland[5].

Faute de trouver l’agent infectieux responsable de ce qu’il décide d’appeler « the Query fever »[4] et suspectant une origine virale de la maladie, il décide d’envoyer des échantillons de sang de patients à son collègue virologue, l’australien Frank Macfarlane Burnet. À cette époque, ce dernier est directeur de l’institut médical Walter et Eliza Hall (en), et il recevra en 1960 le prix Nobel de médecine pour ses recherches sur la tolérance immuno acquise chez les patients greffés. Avec son collaborateur Mavis Freeman, Macfarlane parvient à reproduire en 1937 la maladie sur différents animaux. Ils parviennent ainsi à isoler sur des coupes de rate de souris l’agent infectieux qui, au premier abord, ressemble à s’y méprendre à des bactéries de type Rickettsies. Derrick et ses associés finiront par la nommer à tort Rickettsia burnetii en hommage à son ami virologue. L’étude épidémiologique de ce qui s’appelle aujourd’hui la fièvre Q amène Derrick et son équipe aux conclusions suivantes : d’une part, les animaux sauvages constituent le réservoir naturel de la maladie et les animaux domestiques un réservoir secondaire ; d’autre part, les vecteurs de transmissions sont de la famille des arthropodes, plus particulièrement des tiques.

Durant la même période, de l’autre côté du Pacifique, le bactériologiste Américain Gordon Davis étudie dans le Montana la fièvre pourprée des montagnes rocheuses. Son étude porte sur des tiques prélevées près de la crique du bassin du Nine Mile, qui induisent après morsure une maladie fébrile chez certains cochons d’Inde. Cependant, même si les deux agents pathogènes semblent proches, les symptômes cliniques et les données biologiques semblent ne pas correspondre à la fièvre pourprée. C’est en 1936, avec l’arrivée d’un autre bactériologiste américain dans l’équipe de Davis au laboratoire des Rocky Mountain, Herald Rea Cox, qu’il est démontré que l’agent étiologique possède à la fois des propriétés de virus et de Ricketssies. Cox réussit à propager l’agent infectieux dans des œufs embryonnés et il décide de le nommer Rickettsia diaporica (ou agent Nine Mile), dérivé du mot grec pour sa capacité à passer à travers les pores d’un filtre. Mais c’est un événement fortuit qui établira le lien entre les travaux de Derrick/Burnet en Australie et ceux de Cox aux États-Unis. En effet, en 1938, Rolla Eugene Dyer (en), directeur de l’institut national de santé américaine (NIH), se contamine accidentellement avec un échantillon présent dans le laboratoire des Rocky Moutain (en) à Hamilton où il se rendait pour vérifier la possibilité de cultiver Rickettsia diaporica dans des œufs. Il développe alors une fièvre passagère qu’il réussit à reproduire sur des cobayes en leurs inoculant son propre sang. De plus, il retrouve dans les coupes de rates de ces mêmes animaux l’agent infectieux Rickettsia diaporica. Cet événement interpelle Dyer qui avait déjà eu vent des travaux australiens sur Rickettsies Burnetii. Guidé par son intuition, il demande alors à son collègue australien Macfarlane Burnett de lui faire parvenir des échantillons de rates provenant d’animaux infectés par l’agent de la fièvre Q. L’immunité croisée alors retrouvée entre les agents isolés de son sang, les cobayes infectés par son sang, et ceux infectés par l’agent de la fièvre Q confirme son hypothèse. Rickettsia burnetii et Rickettsia diaporica sont en réalité le même agent, responsable de la fièvre Q. Ce n’est finalement qu’en 1948, après que la distinction entre cette espèce de bactéries et les autres Rickettsia soit significative, que l’entomologiste américain Cornelius Becker Philip, membre du laboratoire de Rocky Moutain, décide de créer un nouveau genre de bactéries : les Coxiella. En hommage à Macfarlane Burnet et à Herald Cox, il décide d’appeler l’agent infectieux de la fièvre Q Coxiella Burnetii.

Il existe probablement un ou plusieurs réservoirs-animaux, dont peut-être les rats (Rattus norvegicus et Rattus rattus)[6].

L'agent pathogène peut être retrouvé partout dans le monde à l’exception de l’Antarctique et de la Nouvelle-Zélande.

En Europe, l'infection se manifeste plutôt sous la forme d’une hépatite que d’une pneumonie comme aux États-Unis. La bactérie est extrêmement résistante et infectieuse : un organisme unique est capable de provoquer une infection. La voie de contamination la plus courante de l'infection est l’inhalation de poussière contaminée[4], le contact du lait, de la viande, de la laine contaminée et, plus particulièrement les produits de la mise bas[4].

À l'inverse, toutes les études ont montré qu'il n'y avait pas de contamination par voie orale, c'est-à-dire en consommant des aliments (lait, fromage, viande) issus d'animaux infectés.

Les tiques peuvent transmettre l'agent pathogène à d'autres animaux. La transmission d’humain à humain semble extrêmement rare et jusqu'ici n’a été décrite que dans très peu de cas.

Les hommes sont un peu plus souvent affectés que les femmes, ce qui peut très probablement être attribué à des taux d'emploi différents dans des professions spécifiques ainsi que la sécrétion d’œstrogènes chez la femme ayant un rôle protecteur.

Parmi les métiers « à risque » on peut citer, (mais la liste n’est pas limitative) :

• le personnel vétérinaire,
• les ouvriers des parcs à bétail,
• les fermiers,
• les tondeurs,
• les transporteurs d’animaux,
• les techniciens de laboratoire manipulant des échantillons vétérinaires potentiellement infectés ou visitant les abattoirs,
• les équarrisseurs qui traitent les carcasses des kangourous.

L’entrée de C.burnetii dans les cellules (monocytes et macrophages) s’opère de façon passive par phagocytose. Immédiatement, l’environnement acide du phagosome (pH à 4,5) permet sa multiplication où elle survit par :

1. la production d’enzymes à haut point isoélectrique ;
2. l’inhibition de la production de radicaux libres ;
3. la sécrétion de superoxyde dismutase ;
4. l’inhibition de l’étape finale de maturation du phagosome (fusion avec la cathepsine D).

La bactérie a une infectiosité majeure puisqu’une seule bactérie est suffisante pour provoquer une infection. Chez l’animal, la voie respiratoire est associée à une pneumopathie et la voie intrapéritonéale est associée à une hépatite.

L’inhibition de l’apoptose est un facteur important de la virulence de C.burnetii. La survie et la multiplication dans la vacuole acide protège la bactérie des antibiotiques et font de Coxiella burnetii une espèce bactérienne unique en son genre.

Initialement, cette vacuole contenant la bactérie a été faussement identifiée comme étant un « gros phagolysome ».  Mais un nombre croissant de preuves indique désormais que cette vacuole est en réalité un compartiment spécialisé, activement modifié par C.burnetii. Nous parlons de « vacuole parasitophore » ou (PV). Certaines expériences de cultures cellulaires montrent que ces vacuoles sont dépourvues de protéines p62 et GM130, marqueurs du noyau et de l’appareil de Golgi ; ce qui indique une séparation efficace de la vacuole des autres compartiments de la cellule hôte.

C. burnetii présente un cycle de développement comportant une forme intracellulaire et une forme extracellulaire plus petite, produite par pseudosporulation[4]. Ces pseudospores métaboliquement inactifs sont extrêmement résistants dans le milieu extérieur (agents chimiques désinfectants, pH, température, dessiccation, pression osmotique). C. burnetii peut survivre 40 mois dans du lait conservé à température ambiante, deux ans à −20 °C et huit mois dans de la laine conservée à +20 °C.

Le contrôle immunitaire de C. burnetii est assuré par les lymphocytes T mais ne permet pas toujours l’éradication définitive de la bactérie. Chez les vertébrés, l’infection aiguë conduit à la formation de granulomes, témoins d’une réponse immunitaire locale efficace. C’est pourquoi C. burnetii est indétectable par PCR ou immunohistochimie dans ces lésions. Dans la fièvre Q chronique, la réponse immunitaire étant inefficace, voire délétère, C.burnetii se multiplie dans les macrophages et est à l’origine d’une bactériémie prolongée malgré la forte concentration des trois classes d’anticorps (IgG, M et A de phase I et de phase II). Il existe une inversion du ratio CD4/CD8. À ce stade, les biopsies de foie, de valve cardiaque ou d’anévrisme ne présentent pas de granulome mais des cellules avec une grande vacuole contenant C. burnetii. L’interleukine 10, cytokine à propriété anti-inflammatoire, est fortement sécrétée dans le contexte de fièvre Q chronique, notamment par les monocytes des patients « en rechute ». Dans ce contexte, elle est également corrélée à un mauvais contrôle de la réplication bactérienne. Son inhibition expérimentale par des anticorps restaure les propriétés bactéricides des macrophages.

Il existe de nombreux facteurs susceptibles d’avoir une influence sur l’infection à C.burnetii, notamment son passage vers la chronicité. De nombreux travaux expérimentaux chez l’animal ont permis de mettre en évidence ces différents facteurs.

Le rôle protecteur des hormones féminines (17β-œstradiol) a été démontré et pourrait expliquer pourquoi le sex-ratio est déséquilibré en faveur des hommes seulement après la puberté. A contrario, les femelles animales gestantes ont plus de fièvre Q chronique et d’endocardites car C. burnetii persiste dans l’utérus, les glandes mammaires et peut être réactivée par d’autres gestations.

L’immunodépression est corrélée avec la gravité de l’infection au cours de la fièvre Q aiguë et elle favorise la fièvre Q chronique. Une immunodépression expérimentale (par injection de cortisone) est responsable d’une réactivation chez des animaux apparemment guéris. Le rôle des lymphocytes T est souligné par le fait que les souris athymiques développent toujours une infection chronique, ce qui n’est pas le cas pour les souris euthymiques.

Une persistance antigénique non infectieuse au sein des macrophages pourrait être responsable d’un syndrome de fatigue chronique post fièvre Q par une stimulation non contrôlée du système immunitaire. On parle d’IMC (complexe immunomodulateur) pour définir ces fragments de bactéries qui peuvent persister dans les macrophages longtemps après une infection. 

Image A : Une radiographie pulmonaire normale. Image B : fièvre Q, pneumonie atypique.

La manifestation la plus répandue est un syndrome grippal avec un début brusque[1], fièvre, malaise, maux de tête violents, myalgies (douleurs des muscles), perte d'appétit, toux sèche, douleur pleurétique, frissons, confusion et symptômes gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements et diarrhée. La fièvre dure approximativement 7 à 14 jours.

Pendant sa progression, la maladie peut évoluer vers une pneumonie atypique, qui peut mettre en cause le pronostic vital en raison d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS), de tels symptômes se produisent habituellement pendant les 4 à 5 premiers jours de la maladie.

Plus rarement la fièvre Q provoque une hépatite[1] (granulomateuse[7]) qui se manifeste par un malaise général, de la fièvre, une augmentation de volume du foie (hépatomégalie), une douleur dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen et parfois un ictère (jaunisse).

La forme chronique de la fièvre Q se manifeste principalement par l’inflammation de la paroi interne du cœur (endocardite[1]) chez un patient présentant une valvulopathie préexistante connue ou méconnue et qui peut survenir des mois ou des années après l’infection initiale. En l’absence de traitement, la maladie est habituellement mortelle. Cependant avec un traitement approprié la létalité atteint 10 %.

Traitement de la fièvre Q.

Le traitement de la fièvre Q à sa phase aiguë avec un antibiotique est très efficace et devrait être prescrit avec l’avis d’un infectiologue. On utilise généralement les cyclines, la doxycycline, la tétracycline, le chloramphénicol, la ciprofloxacine, l’ofloxacine avec l’hydroxychloroquine. La forme chronique est plus difficile à traiter et peut nécessiter jusqu'à quatre ans de traitement avec la doxycycline et les quinolones ou la doxycycline avec l’hydroxychloroquine.

Il est particulièrement difficile de traiter la fièvre Q pendant la grossesse parce que la doxycycline et la ciprofloxacine sont contrindiquées pendant la grossesse. Le traitement à privilégier est le cotrimoxazole pendant cinq semaines[12].

Il existe un moyen de prévention efficace de la fièvre Q, par la vaccination intradermique utilisant un vaccin composé d'organismes tués de Coxiella burnetii[13]. En 2011, l'EFSA (de l'anglais : European Food Safety Authority) a estimé que la vaccination était la protection la plus efficace à long terme[14].

Un test cutané et une analyse de sang préalables à la vaccination doivent être réalisés afin de rechercher s'il n'y a pas d'immunité préexistante, car la vaccination des sujets immunisés peut avoir comme conséquence une réaction locale sévère. Après injection d'une dose unique de vaccin, l'immunité protectrice dure pendant de nombreuses années et la revaccination n'est généralement pas exigée. Un contrôle sérologique annuel est en principe recommandé.

En 2001, l’Australie a lancé un programme national de vaccination contre la fièvre Q pour les personnes travaillant dans des métiers « à risque ».

En raison de son mode de transmission, cette bactérie peut être utilisée comme agent vecteur dans la guerre biologique. Voir également bioterrorisme.