Prodigiosine

Transformations chimiques et clusters de gènes pour les voies de biosynthèse de la prodiginine[14].

Figure 1 : Structure de la prodigiosine 1 mettant en évidence les anneaux de pyrrole A, B et C.

La biosynthèse de la prodigiosine[15] - [16] et des analogues apparentés, les prodiginines[3] - [14], implique le couplage convergent de trois anneaux de type pyrrole (marqués A, B et C sur la figure 1) à partir de L-proline, L- sérine, L-méthionine, pyruvate et 2-octénal[17].

L'anneau A est synthétisé à partir de la L-proline par la voie de la synthase peptidique non ribosomique (NRPS) (figure 2), dans laquelle l'anneau pyrrolidine est oxydé, avec la flavine adénine dinucléotide (FAD⁺) comme coenzyme pour donner l'anneau pyrrole A. Dans la première étape, la proline est attachée à une protéine peptidyl porteuse (PCP) appelée pigG par l'action de l'enzyme pigI puis l'enzyme pigA effectue l'oxydation.

L'anneau A est ensuite étendu via la voie de la polykétide synthase pour incorporer la L-sérine dans l'anneau B (figure 3). Le fragment de cycle A est transféré de la protéine porteuse de peptidyle (PCP) à la protéine porteuse d'acyle (ACP) par un domaine céto-synthase (KS), suivi d'un transfert vers la malonyl-ACP via une condensation de Claisen décarboxylative catalysée par l'enzyme pigJ. Ce fragment est alors capable de réagir avec le carbanion masqué formé à partir de la décarboxylation médiée par le phosphate de pyridoxal (PLP) de la L-sérine, qui se cyclise dans une réaction de déshydratation pour donner le second cycle pyrrole. Cet intermédiaire est ensuite modifié par oxydation de l'alcool primaire en aldéhyde, catalysée par pigM, et méthylation (qui incorpore un groupe méthyle de la L-méthionine sur l'alcool en position 6) catalysée par pigF et pigN. Cela donne la structure cyclique centrale AB prête pour d'autres transformations, y compris en tambjamines[18] ainsi qu'en prodiginines.

Le cycle C est formé à partir de l'addition décarboxylative médiée par le pyrophosphate de thiamine (TPP) du pyruvate au 2-octénal, catalysée par pigD ; pigE convertit ensuite l'intermédiaire en une amine (à l'aide d'un acide aminé et de PLP) prêt pour la condensation intramoléculaire ; pigB oxyde l'anneau résultant à l'aide d'oxygène et de FAD⁺, donnant le pyrrole.

Enfin, les deux pièces sont combinées par pigC et son cofacteur adénosine triphosphate (ATP) dans une réaction de déshydratation qui établit un système conjugué sur les trois anneaux et achève la synthèse de la prodigiosine.

Les détails de la première synthèse totale de prodigiosine ont été publiés en 1962, confirmant la structure chimique. Comme pour la biosynthèse, l'intermédiaire-clé était l'aldéhyde AB illustré à la figure 5[19]. Cet aldéhyde a ensuite été préparé par d'autres méthodes et utilisé pour fabriquer de la prodigiosine et des produits naturels apparentés[16].