Neurexine

Chez les mammifères, la neurexine est codée par trois gènes différents (NRXN1, NRXN2 et NRXN3). Chacun est contrôlé par deux promoteurs différents, un alpha en amont (α) et un bêta en aval (β), résultant en alpha-neurexines 1-3 (α- neurexines 1-3) et bêta-neurexines 1-3 (β-neurexines 1-3)[5].

Il existe un épissage alternatif sur cinq sites dans l'α-neurexine et deux dans la β-neurexine ; plus de 2 000 variantes d'épissage sont possibles au total, suggèrent que les neurexines ont un rôle important dans la détermination de la spécificité des synapses[6].

Les protéines codées sont structurellement similaires à la laminine, à la slit et à l'agrine, trois autres protéines impliquées dans le guidage axonal et la synaptogenèse[6].

Les α-neurexines et les β-neurexines ont des domaines intracellulaires identiques mais des domaines extracellulaires différents. Le domaine extracellulaire de l'α-neurexine est composé de trois répétitions de neurexine qui contiennent chacune des domaines LNS (laminine, neurexine, globuline liant les hormones sexuelles) - EGF (facteur de croissance épidermique) - LNS. N1α se lie à une variété de ligands, y compris les neuroligines et les récepteurs GABA[2], bien que les neurones de chaque type de récepteur expriment des neurexines.

Les β-neurexines sont des versions plus courtes des α-neurexines, contenant un seul domaine LNS[7]. Les β-neurexines (situées en position présynaptique) agissent comme des récepteurs pour la neuroligine (situées en position post-synaptique). De plus, la β-Neurexine s'est également avérée jouer un rôle dans l'angiogenèse[8].

L'extrémité C-terminale de la courte section intracellulaire des deux types de neurexines se lie à la synaptotagmine et aux domaines PDZ (densité post-synaptique (PSD)-95/discs large/zona-occludens-1) de CASK et Mint. Ces interactions forment des connexions entre les vésicules synaptiques intracellulaires et les protéines de fusion[9]. Ainsi, les neurexines jouent un rôle important dans l'assemblage de la machinerie présynaptique et post-synaptique.

Trans-synapses, les domaines LNS extracellulaires possèdent une région fonctionnelle, la surface hyper-variable, formée de boucles portant trois inserts d'épissage[2]. Cette région entoure un ion Ca <sup id="mwUQ">2+</sup> coordonné et est le site de liaison de la neuroligine[9] résultant en un complexe neurexine-neuroligine Ca ²⁺ dépendant à la jonction des synapses chimiques[10].

Les neurexines sont distribuées de manière diffuse dans les neurones, mais se concentrent aux terminaisons présynaptiques à mesure que les neurones mûrissent. Il existe un dialogue trans-synaptique entre la neurexine et la neuroligine[11]. Ce déclencheur bidirectionnel aide à la formation de synapses, c'est un élément clé pour modifier le réseau neuronal. La surexpression de l'une ou l'autre de ces protéines provoque une augmentation des sites de formation de synapses, fournissant ainsi la preuve que la neurexine joue un rôle fonctionnel dans la synaptogenèse[7]. À l'inverse, le blocage des interactions β-neurexine réduit le nombre de synapses excitatrices et inhibitrices.

On ne sait pas encore comment la neurexine favorise la formation de synapses. Une possibilité est que l'actine serait polymérisée à l'extrémité arrière de la β-neurexine, qui piège et stabilise les vésicules synaptiques qui s'accumulent. Cela forme un cycle d'alimentation vers l'avant, où de petits groupes de β-neurexines recrutent plus de β-neurexines et de protéines d'échafaudage pour former un grand contact adhésif synaptique[7].

Le dialogue trans-synaptique entre la neurexine et la neuroligine organise l'apposition de la machinerie pré- et post-synaptique en recrutant des protéines d'échafaudage et d'autres éléments synaptiques tels que les récepteurs NMDA, CASK et la synaptotagmine, qui sont tous nécessaires à l'existence d'une synapse.

Les différentes combinaisons entre neurexine à neuroligine ainsi que l'épissage alternatif des gènes de neuroligine et de neurexine contrôlent la liaison entre les neuroligines et les neurexines, ajoutant à la spécificité des synapses[12].

Les neurexines seules peuvent recruter des neuroligines dans les cellules postsynaptiques vers une surface dendritique, ce qui entraîne des récepteurs de neurotransmetteurs regroupés et d'autres protéines et machines postsynaptiques. Leurs partenaires neuroligines peuvent induire des terminaisons présynaptiques en recrutant des neurexines. La formation de synapses peut donc être déclenchée dans les deux sens par ces protéines[9].

Les neuroligines et les neurexines régulent aussi la formation de synapses glutamatergiques (excitatrices) et les contacts GABAergiques (inhibitrices) en utilisant un lien neuroligine. La régulation de ces contacts suggère que la liaison neurexine-neuroligine pourrait équilibrer l'entrée synaptique[6] ou maintenir un rapport optimal entre les contacts excitateurs et inhibiteurs.

Les membres de la famille des neurexines n'existent pas chez tous les animaux (en particulier chez les métazoaires basaux tels que les porifères (éponges), les cnidaires (méduses) et les Ctenophora (organismes planctoniques marins carnivores, transparents et à symétrie rotationnelle). Les porifères n'ayant pas de synapses, le rôle des neurexines dans ces organismes reste inconnu.

Des homologues de l'α-neurexine ont été retrouvés chez plusieurs espèces d'invertébrés, notamment la drosophile, Caenorhabditis elegans, les abeilles et l'aplysie[11].
Chez Drosophila melanogaster, les gènes NRXN (une seule α-neurexine) sont critiques dans l'assemblage des jonctions neuromusculaires glutamatergiques mais sont beaucoup plus simples[5]. Leurs rôles fonctionnels chez les insectes sont probablement similaires à ceux des vertébrés[13].

La neurexine et la neuroligine sont actives dans la maturation des synapses et pour l'adaptation de la force synaptique.

Des études chez des souris knock-out montrent que les groupes de liens trans-synaptiques n'augmentent pas le nombre de sites synaptiques, mais plutôt la force des synapses existantes[11]. La suppression des gènes de la neurexine chez les souris a considérablement altéré la fonction synaptique, mais sans modifier la structure synaptique. Ceci est attribué à l'altération de canaux ioniques spécifiques (voltage-dépendants). La neuroligine et la neurexine ne sont pas indispensables à la formation synaptique, mais elles sont des composants essentiels pour son bon fonctionnement[11].

Des mutations dans les gènes codant pour la neurexine et la neuroligine ont été récemment reliées à un éventail de troubles cognitifs : troubles du spectre autistique (TSA), schizophrénie et déficience mentale[4]. Les mécanismes de ces états ou maladies cognitives restent difficiles à comprendre, car se caractérisant par des changements subtils dans un sous-groupe de synapses dans un circuit plutôt que par une altération de tous les systèmes dans tous les circuits.

Selon le circuit touché, ces modifications subtiles des synapses semblent produire des symptômes neurologiques particuliers, correspondant a priori à la classification de différentes maladies. Des contre-arguments à ce lien suspecté entre troubles cognitifs et mutations existent. Ils invitent à approfondir la connaissance des mécanismes sous-jacents à ces troubles cognitifs.

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Neurexin » (voir la liste des auteurs).