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N6-Méthyladénosine

La N6-méthyladénosine (m6A) est un nucléoside dérivé de l'adénosine que l'on retrouve abondamment dans l'ARN messager de certains virus[2] - [3] et chez la plupart des eucaryotes, y compris des mammifères[4] - [5] - [6] - [7], des insectes[8], des plantes[9] - [10] - [11] et des levures[12] - [13]. Elle est également présente dans des ARN de transfert, ARN ribosomiques, et dans des petites ribonucléoprotéines nucléaires ainsi que dans divers ARN non codants de grande taille, comme le Xist[14] - [15].

N6-Méthyladénosine
Image illustrative de l’article N6-Méthyladénosine
Identification
Nom UICPA N-Méthyladénosine
Synonymes

m6A
No CAS 60209-41-8
PubChem 102175
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C11H15N5O4 [Isomères]
Masse molaire[1] 281,267 9 ± 0,012 1 g/mol
C 46,97 %, H 5,38 %, N 24,9 %, O 22,75 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La méthylation de l'adénosine est catalysée par un grand complexe d'enzymes contenant la m6A méthyltransférase, la METTL3 comme la sous-unité liée au SAM[16]. In vitro, ce complexe méthyltransférase méthyle préférentiellement les séquences de GGACU[17] sur les ARN oligonucléotidiques. Cette même préférence de méthylation spécifique a été observée in vivo dans l'ARN du virus du sarcome de Rous[18] et dans l'ARN codant la prolactine chez les bovins[19].

Répartition chez les différentes espèces

Levures

Chez les levures bourgeonantes comme Saccharomyces cerevisiae, l'homologue de la METTL3, l'IME4, est produit dans les cellules diploïdes lorsque la levure n'a plus assez de nutriments, comme l'azote et des sources de carbone fermentable. Il est aussi requis dans la méthylation d'ARNm, dans l'initiation de méioses correctes et dans la sporulation de ces levures[12] - [13].

Les ARNm de IME1 et IME2, gènes codant des protéines inductrices de la méiose, s'avèrent être des cibles de la méthylation, comme le transcrit de l'IME4[13].

Plantes

Chez les plantes, la majorité des m6A est contenue dans les 150 nucléotides précédant le début de la queue poly (A)[20].

Chez l'Arabidopsis thaliana, un autre analogue de METTL3 appelé MTA, peut subir des mutations provoquant un arrêt de la phase globulaire chez l'embryon. Une réduction supérieure à 90 % du taux de m6A chez les plantes matures conduit à des schémas de croissance considérablement altérés et à des anormalités homéotiques des fleurs[20].

Mammifères

La localisation de la base nucléique m6A dans l'ARN de l'homme et de la souris a été identifiée sur au moins 18000 sites dans les transcrits de plus de 7000 gènes humains avec une séquence consensus de [G/A/U][G>A]m6AC[U>A/C][14] - [15] en accord avec la séquence précédemment identifiée.

La localisation des sites individuels de m6A dans beaucoup d'ARNm est très semblable entre humain et souris[14] - [15]. L'analyse du large transcriptome résultant de la grande variété des ARNm révèle que l'on trouve des m6A dans des régions de haute conservation. On trouve des m6A dans de longs exons, elles sont préférentiellement en grand nombre dans la région 3'-UTR et au niveau des codons-stop. Aussi les m6A dans la région [3'-UTR] sont associées à la présence de sites de liaison aux microARN, c'est le cas d'environ 2/3 des ARNm[14]. Le m6A est sensible à la régulation dynamique, autant au long du développement qu'en réponse à des stimuli cellulaires. L'analyse deS m6A dans un ARN de Cerveau souris révèle que les taux de m6A sont bas durant le développement embryonnaire et augmente significativement à l'âge adulte[14]. De plus, l'initiation de la m6A méthyltransférase, la METTL3 affecte significativement l'expression des gènes et altère les motifs d'épissage de l'ARN, en résulte la modulation de la voie de signalisation de la protéine p53 (aussi appelé TP53), oncogène une fois inactive, et de l'apoptose[15]. L'importance de la méthylation du m6A pour les procédés physiologiques a été récemment démontrée. L'inhibition de la méthylation du m6A par une inhibition pharmacologique des méthylations dans la cellule ou plus spécifiquement par des pARNi, petits ARN interférents, inhibant la m6A méthylase ("METTL3") ce qui amène à une prolongation de l'horloge circadienne. En revanche, la surexposition de la "METTL3" conduit à une diminution de cette période. L'horloge circadienne des mammifères, composé d'une boucle de rétroaction de transcription étroitement régulée qui oscille sur une période 24h est en conséquence très sensible aux processus d'épissage de l'ARN dépendant des m6A, cela est probablement dû à la présence de sites m6A dans les transcrits de gènes de "l'horloge biologique"[21] - [22].

Importance clinique

Le gène FTO, gène augmentant les risques d'être touché par l'obésité code la première m6A déméthylase identifiée[14] - [23]. Les mutations de ce gène ont été associés à l'augmentation des risques d'obésité et des 2 types de diabète, ce qui implique la m6A dans d'importants mécanismes physiologiques relatif aux maladies humaines. L'ARN FTO une fois détruit par un petit ARN interférent, un pARNi, provoque une augmentation des taux de m6A dans la queue poly(A) des ARN de la cellule[15], alors que la surexpression du gène FTO cause une diminution du nombre de m6A dans les cellules humaines[14]. L'enzyme codée par le gène FTO est localisée au niveau des splicéosomes[23], ce qui conforte l'hypothèse que la m6A des ARN nucléaires est le substrat physiologique majoritaire de l'enzyme. Les conséquences du ciblages de la déméthylation de l'ARN FTO sont inconnus à ce jour, mais il est probable que cela affecte le processus d'ARN pré-messager, d'autres ARN nucléaires ou les deux. La découverte des fonctions du gène FTO comme celle du codage de la m6A déméthylase suppose que l'augmentation de l'activité de ce gène chez des patients atteints de mutations du FTO conduit à un taux anormalement bas de m6A dans les ARNm ciblés. Les incertitudes sur les cibles exactes contribue à un au début de compréhension de l'obésité des maladies relatives.

Références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Beemon K, Keith J, « Localization of N6-methyladenosine in the Rous sarcoma virus genome », J. Mol. Biol., vol. 113, no 1,‎ , p. 165–79 (PMID 196091, DOI 10.1016/0022-2836(77)90047-X)
  3. Aloni Y, Dhar R, Khoury G, « Methylation of nuclear simian ! virus 40 RNAs », J. Virol., vol. 32, no 1,‎ , p. 52–60 (PMID 232187, PMCID 353526)
  4. Desrosiers R, Friderici K, Rottman F, « Identification of methylated nucleosides in messenger RNA from Novikoff hepatoma cells », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 71, no 10,‎ , p. 3971–5 (PMID 4372599, PMCID 434308, DOI 10.1073/pnas.71.10.3971)
  5. Adams JM, Cory S, « Modified nucleosides and bizarre 5'-termini in mouse myeloma mRNA », Nature, vol. 255, no 5503,‎ , p. 28–33 (PMID 1128665, DOI 10.1038/255028a0)
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