Maladie périodique

Après une période de latence, qui dans la majorité des cas est brève et ne dépasse pas l’enfance, la maladie est caractérisée par la survenue d’accès aigus séparés par des périodes asymptomatiques de durée irrégulière, variant de quelques jours à plusieurs années.

La symptomatologie de la maladie périodique présente deux aspects : les manifestations paroxystiques, bruyantes mais d’évolution le plus souvent favorable spontanément, et l’amylose, complication chronique, dont la survenue éventuelle conditionne le pronostic.

Les symptômes de la maladie périodique surviennent une fois sur deux dans les 10 premières années de la vie et dans 90% des cas avant l’âge de 20 ans. Un début après l'âge de 30 ans est exceptionnel[31].

Dans la grande majorité des cas, l’affection commence par une crise aiguë abdominale, posant le problème d’une urgence de type chirurgical. Les accès apparaissent brusquement, atteignant leur acmé en quelques heures, et régressent habituellement en quelques jours.

Ils se répètent de manière totalement imprévisible, parfois déclenchés par certains facteurs : activité physique inhabituelle, exposition au froid, traumatisme, intervention chirurgicale, infection, alimentation riche en graisses, émotion ou période menstruelle[1]...

Il se traduit par une élévation brusque de la température qui atteint 38 à 39 °C (parfois 40 °C) en quelques heures. Ces crises fébriles durent en moyenne une demi-journée à trois jours. Cet accès peut être isolé, « pseudopalustre » ou accompagner une manifestation viscérale[4].

La fièvre s’atténue habituellement en 12 à 24 heures, mais peut persister jusqu’à 5 jours, voire plus longtemps, en particulier lorsqu’il existe une atteinte articulaire.

Ces crises s'accompagnent le plus souvent d'une inflammation des séreuses à l'origine des symptômes : péritonite et douleurs abominales (90 à 95% des cas), synovites et douleurs articulaires (20 à 70 % des cas), pleurésies et douleurs thoraciques (40%), plus rarement testiculaire (orchite) ou cardiaque (péricardite)[16].

Des éruptions cutanées peuvent également apparaître tandis que la présence d'une fièvre lors des crises est un bon indicateur de l'existence de cette maladie. Toutefois, la fièvre peut être absente dans 5 % des cas[32].

Il est la manifestation la plus caractéristique et, avec la fièvre, le symptôme le plus fréquent de la maladie périodique (90 à 95% des cas)[1] - [16].

Il simule une urgence chirurgicale, avec parfois défense, voire véritable contracture pariétale, ou aspect radiographique évoquant une occlusion intestinale.

Lorsqu’un tel tableau est inaugural (lors de la première crise), le diagnostic est très difficile, l’intervention chirurgicale est presque inévitable. En l’absence d’intervention, la douleur commence à régresser après 6 à 12 heures et sa disparition, complète en 24 à 48 heures, s’accompagne souvent d’une diarrhée transitoire[1] - [16].

Le diagnostic différentiel avec une urgence chirurgicale est souvent très délicat, reposant sur une analyse sémiologique rigoureuse et sur une surveillance soigneuse. La prolongation de la crise pendant plus de 24 heures doit faire reconsidérer le diagnostic et renforcer la surveillance pour ne pas laisser passer l’heure d’une intervention chirurgicale.

Elles surviennent surtout chez l'enfant (dans 20 à 70% des cas), en particulier les grosses articulations, notamment le genou, la cheville, la hanche et l’épaule.

Il s’agit habituellement d’une monoarthrite, plus rarement d’une oligoarthrite ou d’une polyarthrite. Les accès articulaires peuvent se présenter sous deux formes.

Les accès aigus, les plus fréquents, réalisent un tableau d’arthrite, avec parfois épanchement fugace constitué d’un liquide d’aspect clair, trouble ou puriforme, contenant de 200 à 1 000 000 d’éléments par millimètre cube, polynucléaires neutrophiles non altérés essentiellement. La crise atteint son acmé en 2 à 3 jours, puis régresse en 1 semaine environ, le plus souvent sans aucune séquelle.

Les formes prolongées sont moins fréquentes et intéressent surtout le genou et la hanche. Le tableau est celui d’une monoarthrite chronique qui s’accompagne souvent d’une attitude en flexum et d’une déminéralisation osseuse, souvent importante. Les symptômes ne commencent à régresser qu’après un délai de plusieurs mois à 1 an et finissent par disparaître, le plus souvent sans séquelle.

Très rarement néanmoins, une arthropathie destructrice chronique peut se développer au genou et surtout à la hanche, compromettant alors le pronostic fonctionnel[16].

Ils réalisent un tableau de pleurésie aiguë fébrile régressant totalement en 24 à 48 heures (40% des cas).

Ils se traduisent surtout par un érythème érysipéloïde (ou « pseudo-érysipèle ») siégeant aux membres inférieurs, ou par diverses autres lésions, avec parfois une vascularite[16]. .

Sont encore signalées la survenue d’une orchite aiguë unilatérale chez les garçons âgés de moins de 16 ans, et exceptionnellement d’une méningite périodique aseptique ou d’une péricardite[1] - [16].

En l’absence de marqueur biologique spécifique, le diagnostic de la maladie périodique repose sur une analyse sémiologique rigoureuse, confirmée éventuellement par un test thérapeutique par la colchicine.

Le diagnostic est évoqué devant un patient ayant des accès de fièvre à répétition accompagnés de symptômes caractéristiques, ayant débuté dans l'enfance, et appuyé par un syndrome inflammatoire biologique durant un accès aigu[31] - [17].

Différents ensembles de critères ont été proposés pour le diagnostic, la sévérité, ou la surveillance du traitement[33].

Un test génétique peut permettre de détecter la présence des mutations responsables de la maladie. Il peut s'agir d'une ou deux mutations du gène MEFV, soit deux mutations identiques homozygotes (même mutation provenant des deux parents), soit deux mutations différentes hétérozygotes composites (chaque parent apporte une mutation différente). Mais l'absence de résultat n'élimine pas le diagnostic[31].

En effet, le résultat de l'analyse génétique doit être interprété en fonction du contexte de chaque patient[17], car des patients ayant des troubles caractéristiques peuvent être porteurs de mutations non encore identifiées[1] - [14] dans la base de données dédiée[34].

Dans les cas douteux, un test thérapeutique à la colchicine de 3 à 6 mois peut être utile pour trancher[31].

L’amylose rénale est de loin la plus précoce et la plus fréquente des complications

Biopsie rénale, à haute résolution, de dépôts amyloïdes.

La substance amyloïde de la maladie périodique est formée de fibrilles identiques à la protéine de l'amylose AA, et elle intéresse de manière diffuse la paroi de toutes les artérioles, sauf celles du système nerveux central ; cette répartition est dominée par la localisation rénale..

La survenue d’une amylose au cours de la maladie périodique transforme une affection invalidante mais bénigne en une maladie mortelle quasi certaine. Son incidence est élevée chez les Juifs originaires d’Afrique du Nord et chez les Turcs et plus faible chez les Arméniens, les Arabes et les Juifs ashkénazes[1].

Son évolution passe par deux phases principales. Le début est asymptomatique, il s'agit d'une protéinurie modérée, de durée moyenne de 3 à 4 ans. Son apparition au cours de la maladie périodique constitue une très forte présomption d’amylose, et cette protéinurie doit être recherchée au moins une fois par an[31].

La phase néphrotique est caractérisée par l’apparition d’un syndrome néphrotique clinique et biologique. La confirmation histologique peut être apportée par la biopsie rénale, la biopsie rectale (positive dans 75 à 85 % des cas), voire par la biopsie médullaire.

Elle laisse place, après en moyenne 1 ou 2 ans d’évolution, à la phase urémique avec insuffisance rénale, qui progresse en règle rapidement, pour atteindre son stade terminal 12 à 18 mois plus tard.

Avant l’ère de l’hémodialyse, la durée de survie était en moyenne de 7 ans après l’apparition de la protéinurie et de 3 ans après celle de l’insuffisance rénale. Les patients atteints de maladie périodique et d’insuffisance au stade terminal sont de bons candidats à l’hémodialyse et à la greffe rénale.

Le risque essentiel est alors la poursuite du processus amyloïde dans les autres organes (cœur, intestin et surrénales notamment) et sa récidive éventuelle sur le greffon, complications dont la survenue pourrait être évitée ou freinée par la poursuite du traitement par la colchicine.

Une péritonite chronique peut se cloisonner donnant une ascite ou des kystes. Des arhroses ou arthrites parfois destructives peuvent apparaitre au niveau de la hanche ou de la colonne vertébrale.

Le caractère chronique de la maladie et imprévisible des accès inflammatoires retentit sur la qualité de vie, avec des conséquences sociales (absentéisme scolaire ou professionnel).

Chez la femme enceinte, la plupart des auteurs notaient, avant la découverte de l'efficacité de la colchicine, une diminution des crises durant la grossesse[14]. Cependant d'autres auteurs ont mis en évidence un plus grand risque de complications de la grossesse chez les femmes atteintes de maladie périodique (avortements spontanés en début de grossesse, naissances prématurées...)[16] - [31].

Gloriosa superba, une plante toxique dont le rhizome est riche en colchicine.

Depuis 1972[35], l’immense majorité des cas de maladie périodique est traitée de manière continue par la colchicine. Ce traitement est débuté dès que le diagnostic est confirmé ou fortement suspecté, et poursuivi à vie[31].

La dose de départ varie selon l'âge et l'état du sujet. L'efficacité est évaluée sur le nombre et la durée des épisodes aigus.et une éventuelle inflammation résiduelle. La posologie habituelle est de l’ordre de 1 à 2 mg/j en 1 ou 2 prises, quels que soient le poids et l’âge[16].

Cette méthode thérapeutique permet, dans la grande majorité des cas, de faire disparaître totalement, ou tout au moins d’espacer, les accès. Il est largement utilisé même si le mécanisme de cette thérapie reste incompris.

La colchicine n'a pas d'activité sur une crise aiguë en cours, même en augmentant les doses. On adjoint un traitement symptomatique anti-inflammatoire et antalgique[31].

Le traitement continu par la colchicine prévient, ou tout au moins retarde, l’apparition de l’amylose dans l’immense majorité des cas, même lorsqu’il reste sans effet sur la répétition des accès paroxystiques[17].

L’action curative de la colchicine vis-à-vis d’une amylose déjà déclarée est moindre, mais peut se traduire par la stabilisation, la régression et même parfois la disparition de la protéinurie, à condition que celle-ci ne soit pas trop évoluée et que des posologies supérieures à 1,5 mg/j soient utilisées[17].

L'innocuité de la colchicine a été montrée chez les enfants (courbe de croissance normale) et chez la femme enceinte (à doses habituelles). L'allaitement est possible. Le principal effet secondaire est la diarrhée, qui disparait en général spontanément en deux à trois semaines[31].

Les risques de surdosage, avec effets toxiques, apparaissent surtout lors de la survenue d'une insuffisance rénale, ou en interaction médicamenteuse (comme les antibiotiques de type macrolides)[17].

Dans 10 % des cas, même lorsque le traitement est scrupuleusement suivi, il existe une résistance à la colchicine (inefficacité à la dose maximale). Le traitement est alors mal codifié, reposant sur les biothérapies (inhibiteur de l'interleukine 1 comme le canakinumab ou l'anakinra, anti-TNF...)[16].

Le canakinumab a été commercialisé sous le nom « Ilaris » ou ACZ885, par Novartis Pharma. Cette molécule agit en bloquant une protéine dite interleukine-1 bêta, laquelle joue un rôle dans les processus inflammatoires. Cette prescription se fait en collaboration avec un centre référent pour la maladie[31].