Inhibiteur de PARP

Les protéines BRCA1, BRCA2 et PALB2[3] jouent un rôle important dans la réparation des lésions doubles brins de l'ADN par recombinaison homologue (HRR), un mode de réparation fiable dont le taux d'erreurs est faible. Lorsqu'une mutation intervient sur l'un de ces gènes, elle peut altérer le mécanisme de réparation de l'ADN, ce qui peut à son tour entraîner l'apparition d'un cancer du sein. Lorsque trop de lésions à l'ADN s'accumulent, l'altération d'un tel gène peut entraîner la mort des cellules.

La PARP-1 est une enzyme importante dans la réparation des lésions simples brins de l'ADN. Lorsque de telles lésions s'accumulent sans être réparées jusqu'à la réplication de l'ADN, qui précède la division cellulaire, cette dernière peut conduire à la formation de lésions doubles brins[4]. Les inhibiteurs de la PARP-1 provoquent ainsi l'accumulation de lésions doubles brins, qui sont réparées normalement de façon fiables par les cellules saines, lesquelles de copies saines à la fois des gènes BRCA1, BRCA2 et PALB2, tandis que ces lésions ne sont pas réparées par les cellules cancéreuses, dont l'un de ces gènes est altéré, ce qui conduit à la mort de ces cellules.

Certaines cellules cancéreuses dépourvues de protéines PTEN de contrôle tumoral peuvent être plus sensibles aux inhibiteurs de PARP en raison de l'inhibition de la protéine RAD51, constituant critique de la recombinaison homologue, bien que d'autres données laissent penser que PTEN n'agit pas sur RAD51[5], de sorte que les tumeurs déficientes en PTEN, telles que certains cancers de la prostate agressifs, peuvent être plus sensibles aux inhibiteurs de PARP.

Plusieurs molécules sont commercialisées, tels que l'olaparib, le rucaparib, le niraparib. D'autres sont en cours de test, comme l'iniparib, le talazoparib, le veliparib.