ADN méthyltransférase

Chez les mammifères, Il existe deux types de méthylation : méthylation de maintenance et méthylation de novo réalisées par trois classes générales d’enzymes[3].

• DNMT 1 permet la maintenance des profils de méthylation au cours des divisions cellulaires en reproduisant sur le brin néosynthétisé, lors de la réplication de l’ADN, la méthylation lue sur le brin matrice.
• DNMT 3 est responsable de la méthylation de novo en ajoutant des groupements méthyles sur les 2 brins d’ADN[5].
  • DNMT 3a (parfois encore nommée DNMT 2) est impliquée dans la méthylation des promoteurs de l'expression des gènes.
  • DNMT 3b est impliquée dans la méthylation des séquences entourant les centromères[6].

Fonctionnement de la méthylation d'une cytosine par la S-adénosylméthionine

Les DNMTs présentent une partie N-terminale qui interagit avec l'ADN et d'autres protéines, et une partie C-terminale portant l'activité catalytique. Une séquence NLS (nuclear localization signal) présente sur l’enzyme permet de cibler le noyau de la cellule contenant l’ADN[7]. La S-adénosyl méthionine (SAM) est utilisée comme substrat donneur de groupements méthyles (-CH3), qui s’ajouteront à la place d'un atome d'hydrogène sur les cytosines en position C5[5] - [8].

La méthylation de l’ADN est une marque répressive, c’est-à-dire que la méthylation d’un îlot CpG est incompatible avec l’activité transcriptionnelle[2]. La méthylation de l’ADN peut inactiver la transcription par la présence d’un groupement méthyle qui empêche l’interaction entre le gène et les facteurs de transcription[8]. Dans de nombreux gènes, les régions promotrices à l'extrémité 5' sont riches en dinucléotides CpG. La méthylation du promoteur peut attirer des protéines spécifiques qui reconnaissent l'ADN méthylé dont la plus connue est MecP2 (méthyl cytosine-binding protein (protéine de liaison à la méthylcytosine)). Lorsqu'elles interagissent avec le gène, elles vont recruter des complexes multiprotéiques contenant notamment des histones désacétylases. Ces désacétylases vont entrainer une désacétylation des nucléosomes ce qui aboutit à une compaction de la fibre de chromatine. Cela entraine un décrochage du complexe de transcription, dont le site de fixation n’est plus accessible, aboutissant donc à une répression transcriptionnelle réduisant le gène au silence[9]. L’expression de nombreux gènes dépend donc fortement de la conformation de la chromatine, c’est-à-dire de son degré de condensation[10]. De plus, la méthylation de l’ADN intervient dans l’empreinte génomique parentale. Il s’agit d’une marque épigénétique correspondant à l’origine paternelle et maternelle[11] - [12]. Ces modifications sont spécifiques de certaines séquences formant ainsi des « centres d’empreintes » ou des « éléments de contrôle de l’empreinte »[4] - [13].

L’extinction génique, par l’inhibition de l’élongation de la transcription, est due à la seule méthylation des cytosines de la région codante[14].

L’initiation de la transcription serait inhibée par la méthylation des cytosines du promoteur[14]. Le pourcentage de méthylcytosine varie de 5 % à 37 % suggérant ainsi une grande variabilité d’une espèce à l’autre. La méthylation de l’ADN chez les plantes à un rôle important dans leur développement et leurs réponses à l’environnement[15].