Xénogreffe

La transplantation est largement utilisée pour de nombreuses maladies mais elle est limitée par le nombre de donneurs. Avec une taille croissance des listes d’attentes de dons qui dépasse celles du nombre de greffes réalisées, la pénurie d’organes s’aggrave. Eurotransplant, l’organisme qui s’occupe du procurement et l’allocation d’organes dans 8 pays européens, en 2021, a permis plus de 5000 greffes. Pourtant il reste plus de 10000 personnes sur leur liste d’attente[1]. L’OMS affirme en 2005 à la suite du Xenotransplantation Consultation Advisory: “Transplantation is the treatment of choice for many serious diseases but it is severely restricted by the shortage of available human organs, tissues and cells. xenotransplantation offers a potential solution.”[2]

L’augmentation du nombre de transplantations d’organes grâce à la xénogreffe a aussi un intérêt économique. En 2020, le Xenotransplantation Journal, estime que le coût de production d’un organe porcin pour la xénogreffe sera dans le même ordre de grandeurs que les tarifs actuels de procuration d’organes de donneurs (D'environ 20 000$ à 74 000$ dépendant de l’organe)[3]. Ainsi, la transplantation sera disponible à un plus grand nombre de patients au prix similaire. Il y aurait donc un retour sur investissement pour les entreprises pharmaceutiques qui fournissent les organes mais aussi une augmentation de vente de traitements pré et post-opératoires.

Cette motivation est notable à travers les sommes d'argent investies dans la discipline (environ $438 millions entre 2000 et 2019[4]).

Contrairement aux idées reçues, lors des premières transplantations, les chirurgiens utilisaient plus d’organes de provenance animale que d’organes humains, en raison de leur grande disponibilité[5]. Un article de J. Deschamps, F. A. Roux, P. Saï et E. Gouin, intitulé "History of xenotransplantation" résume les principales évènements dans ce domaine[6].

Les premières xénotransplantations ne concernaient pas des organes, mais des tissus et des cellules. Les premières xénotransfusions ont été réalisées en 1667 à Paris avec du sang d’agneau. Pour ce qui concerne le début des xénogreffes de tissus, il existe un débat plus vif. Il y aurait eu deux cas de greffe d'os en 1501, mais c’est seulement pendant le XIX siècle que cette technique a plus été utilisée. Durant la même période, plusieurs xénogreffes de testicules ont été réalisés avec succès, étant donné que ces glandes sont immunologiquement protégées.

Au XIX^e siècle, l'armée britannique expérimente la peau de grenouilles pour traiter les grands brûlés[7].

La transplantation d’organes arrive plus tard parce qu'aucune technique permettant de restaurer la circulation était connue avant l’invention de l’anastomose par Mathieu Jaboulay et Alexis Carrel. Cela a permis les premiers essais de xénotransplantation d'organes qui ont eu lieu en 1905-1906 à Paris. Princeteau a greffé un bout de rein de lapin à un enfant souffrant d'insuffisance rénale aiguë, mais le patient est mort seize jours plus tard. Jaboulay a prélevé les reins d’un cochon et d’une chèvre pour les greffer au pli du coude de deux femmes. Dans les deux cas, les reins ont dû être retirés trois jours après[7]. Ces premiers échecs sont dus à l’absence d'immunosuppression: la découverte de médicaments immunosuppresseurs au début des années 1960 (surtout de la cyclosporine en 1971) a permis de faire de grands progrès. En 1961 Peter Gorer remplace le terme “heterotransplantation” avec “xenotransplantation”. En 1964 à La Nouvelle Orléans, Reemtsma greffe un rein de chimpanzé à une jeune femme, qui meurt 9 mois plus tard. C’est la première fois qu’un tel succès est réalisé, en partie grâce aux nouveaux traitements immunosuppresseurs. Pendant la même année, Reemtsma exécute plusieurs opérations (au moins 14), toujours en utilisant des reins de primates. Quelques jours après, James Hardy tente la première transplantation de cœur, provenant d’un chimpanzé, mais le patient meurt 90 minutes après la fin de l'opération. Vingt ans plus tard, Bailey réalise la xénogreffe d'un cœur de babouin sur Baby Fae, un bébé de 12 jours. La santé de la petite fille se dégrade après onze jours, et finalement elle meurt 20 jours plus tard. En 1992, le tacrolimus est utilisé pour la première fois par Thomas Starzl pendant la transplanation d’un foie de baboin à une femme, qui survie 70 jours.

Depuis 1983, mais surtout pendant les années 1990, plusieurs chirurgiens ont expérimenté des traitements utilisant la xénogreffe de tissus et de cellules pour guérir des brûlures, le diabète, le VIH et des troubles neurologiques.

Les primates ont longuement été les donneurs favoris pour les xénogreffe, étant donné qu’ils sont, aussi immunologiquement parlant, plus similaires à l’homme. Cependant, le cochon est aujourd’hui préférable. Il est plus fertile et, en termes de taille, anatomie et physiologie, ses organes sont similaires à ceux des humains. Il est également plus simple de produire des cochons exempt d'agents pathogènes spécifiques grâce aux nouvelles techniques d’édition génomique (en particulier CRISPR/Cas9) et de clonage: en effet il est maintenant possible d’inactiver les PERV (“Porcine Endogenous Retrovirus”) dans les lignées cellulaires primaires pour prévenir la transmission virale entre espèces[8].

Il est aussi possible de supprimer des gènes spécifiques au cochon (qui sont reconnus par des anticorps présents naturellement chez l’humain) et d’insérer des transgènes humains (qui permettent d’éviter une forte réponse immunitaire humaine). Le récepteur des hormones de croissance est également éliminé pour que l’organe ne subisse pas une croissance rapide indésirable[9].

Récemment d'énormes progrès avec des NHP (Non-Human Primates) ont été atteints grâce à cet animal. Malheureusement, certains problèmes persistent encore, en particulier le rejet humoral aigu et cellulaire, la dérégulation de coagulation, l’inflammation, l’incompatibilité physiologique et la transmission interspécifique[8].

En octobre 2021, des chercheurs parviennent à greffer un rein de cochon à un patient humain en état de mort cérébral, tout en le maintenant à l'extérieur du corps pour l'observer. Le rein greffé fonctionne correctement, produisant de l'urine et neutralisant la créatinine. Après trois jours d'expérience, aucun rejet n'est constaté[10].

Le 7 janvier 2022, des médecins de l'école de médecine du Maryland notamment le docteur Bartley Griffith réalisent avec succès la première xénogreffe d'un cœur de porc sur David Benett[9]. Celui-ci meurt le 8 mars 2022[11], soit deux mois après l'intervention. On ne sait pas encore les causes de ce décès prématuré ni les impacts que cela aura sur la recherche en xénogreffe humaine. L'autopsie n'a pas trouvé de rejet, mais un épaississement et un raidissement du cœur. Cela pourrait être lié aux médicaments immunosuppresseurs utilisés. La présence d'ADN de Cytomégalovirus porcin a été constatée[12].

En juin 2022, la Food and Drug Administration étudie la mise en place d'essais cliniques[13].

En 1998, la France devient le premier pays à élaborer une loi sur l’utilisation thérapeutique de cellules, tissus et organes de provenance animale et en particulier sur les obligations préalables. Depuis, plusieurs pays ont adopté des lois similaires[6]. Cependant, après l’année 2000 ce sont surtout des organisations internationales telles que WHO, IXA (International Xenotransplantation Association) et FDA, qui ont pris en main la réglementation de xénogreffes.

Entre 1997 et 1998 la FDA (Food and Drug Administration) a exigé le monitorage d’infection PERV pour tous les essais cliniques, et en 1999 elle interdit l’utilisation de primates en tant que donneurs, à cause du risque élevé d’infections[6].

La WHO (World Health Organization) a commencé à encadrer la xénotransplantation en 2001, avec la publication du « WHO Guidance on Xenogeneic Infection/Disease Surveillance and Response: A strategy for International Cooperation and Coordination », un document qui veut faciliter la coopération internationale pour une meilleure surveillance d’infections à la suite des xénogreffes. En 2004 cette organisation adopte la résolution WHA57.18 qui autorise la réalisation de xénogreffes que sous le contrôle d’autorités nationales. Successivement trois WHO Global Consultation on Regulatory Requirements for Xenotransplantation Clinical Trials ont eu lieu en 2008, 2011 et 2018. L’objectif de ces conférences est d’analyser le progrès scientifique, les questions éthiques et les problématiques restantes, et d’optimiser la coopération, la transparence et la surveillance des essais cliniques[26].

La IXA (International Xenotransplantation Association), fondée à Montréal en 1998, s’occupe de promouvoir la recherche dans ce domaine et d’organiser des débats à ce sujet[27].

La xéno-greffe est un exemple controversé de biotechnologies émergente et en évolution qui soulève des questions d’éthiques complexes.

La transplantation d'organes, de tissus et de cellules à travers les frontières des espèces est actuellement un sujet très débattu dans la réglementation transgénique contemporaine. Un certain nombre de questions ont été débattues depuis les années 1990.

Plusieurs congrès ont été formés pour rassembler différents professeurs, docteurs, et experts dans le domaine de la transplantation pour pouvoir recueillir leurs avis et pouvoir en tirer des recommandations et des conclusions. Par exemple, le Ethics Committee of the International Xenotransplantation Association qui a fourni un Position Paper[28] en 2003. Il y a aussi un antécédent, avec le Nuffield Council on Bioethics qui a soumis un rapport s’intitulant Animal-to-Human Transplants the ethics of xenotransplantation[29] en 1999 au gouvernement du Royaume-Uni.

Il existe un risque de transmission de maladies infectieuses animales zoonotiques à l'homme, qui peut être minimisé par le contrôle du donneur mais qui ne peut être aboli. De plus, les problèmes immunitaires sont importants (intolérance au « non soi »)[36]Cela provoque presque toujours un rejet aigue du greffon. Il est donc nécessaire de modifier génétiquement l'organe du donneur animal afin qu'aucune réaction immunitaire puisse être opérée sur l'organe par l'hôte .

• 1999 L'Homme et la bête de Jean Réal, préface de Didier Houssin, Paris, éd. Stock, (ISBN 2-234-05147-9)
• 2000 Xeno de David K.C. Cooper et Robert P. Planza, New York, Oxford University Press (ISBN 0-19-512833-8)
• 2000 L'aventure de la greffe de Didier Houssin, Paris, éd. Denoël (ISBN 2-207-24874-7)
• 2001 Voronoff de Jean Réal, Paris, éd. Stock, (ISBN 2-234-05336-6)