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Virus JC

Le virus JC (JCPyV ou JCV) appartient à la famille des Polyomaviridae humains, précisément au genre Polyomavirus. Le virus JC présente une certaine homologie génomique avec les virus BK humain et SV40 murin.

Protéines de virus JC colorées en brun par immunohistochimie dans une coupe de tissu cérébral humain.

Historique

Il a été isolé pour la premiÚre fois en 1971[1] chez un patient (John Cunningham, ses initiales donnant le nom au virus) souffrant de la maladie de Hodgkin et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP, ou PML en anglais), une affection opportuniste liée à la réactivation d'un Papovavirus, dont le virus JC.

GĂ©nome et structure

Le virus JC est un petit virus non enveloppĂ© (sans pĂ©plos, ou nu), de poids molĂ©culaire 3,2 x 106 Da et d’un diamĂštre d’environ 45 nm. Son gĂ©nome est constituĂ© d’une seule copie d’ADN double-brin circulaire d’approximativement 5300 paires de bases. La capside est de symĂ©trie icosaĂ©drique et composĂ©e de 72 capsomĂšres. Tel que mentionnĂ© plus haut, le virus JC prĂ©sente une homologie de sĂ©quence avec les polyomavirus BK et SV40, respectivement de 75 % et 69 %.

Le gĂ©nome est divisĂ© en trois parties fonctionnelles distinctes. D’une extrĂ©mitĂ© Ă  l’autre, on retrouve d’abord une sĂ©quence de contrĂŽle non codante de 0,4 kilobase (kb), qui contient le gĂšne d’initiation de la transcription de l’ADN viral (site ori). Suivent ensuite les sĂ©quences codant les protĂ©ines prĂ©coces (large T et small T) de 2,4 kb. Finalement, les derniĂšres 2,4 kb contiennent les gĂšnes codant les protĂ©ines tardives (VP1, VP2, VP3 et agnoprotĂ©ine).

Protéines virales

Deux protĂ©ines sont synthĂ©tisĂ©es prĂ©cocement en raison de leur lien avec la rĂ©plication virale. L’antigĂšne large T est une grosse phosphoprotĂ©ine qui initie la rĂ©plication de l’ADN viral en s’y fixant et en dĂ©roulant la double hĂ©lice d’ADN. Elle recrute aussi d’autres protĂ©ines cellulaires nĂ©cessaires Ă  la synthĂšse du gĂ©nome. La protĂ©ine small T joue aussi un rĂŽle dans la rĂ©plication, mais de moindre importance.

D’autres protĂ©ines sont traduites plus tardivement, en raison de leur fonction dans l’assemblage de la capside des nouvelles particules virales, l’une des derniĂšres Ă©tapes du cycle rĂ©plicatif. VP1 est la protĂ©ine constituant la majeure partie de la structure de la capside. Elle est de plus impliquĂ©e dans le processus de l’internalisation de la particule virale. Finalement, cette protĂ©ine joue un rĂŽle dans la mĂ©diation de l’agglutination des hĂ©maties. VP2 et VP3 sont pour leur part des protĂ©ines de capside mineures. Une quatriĂšme protĂ©ine, l’agnoprotĂ©ine, a pour principale fonction l’assemblage de la capside. On la soupçonne par ailleurs de jouer un rĂŽle dans le dĂ©veloppement de tumeurs au cerveau, mais le mĂ©canisme impliquĂ© est encore peu connu.

Séroprévalence, ou épidémiologie

La prévalence dans la population générale de la séroconversion serait proche de 33 %[2].

La primo-infection du virus JC s’observe normalement chez les enfants vers l’ñge de 10 Ă  14 ans et n’occasionne pas de pathologie visible, sinon, dans de trĂšs rares cas, un lĂ©ger trouble respiratoire temporaire. La guĂ©rison est souvent totale si l’enfant prĂ©sente un systĂšme immunitaire fonctionnel et une bonne santĂ© gĂ©nĂ©rale. À la suite de la primo-infection silencieuse, le virus JC reste latent dans l’organisme au niveau des reins, des lymphocytes B, de la moelle osseuse, de la rate et possiblement du cerveau[3]. Des tests sĂ©rologiques ont dĂ©montrĂ© qu’environ 60 Ă  80 % de la population adulte mondiale possĂšdent des anticorps sĂ©riques dirigĂ©s contre le virus JC, ce qui en fait un virus ubiquitaire. Chez les individus adultes sains, aucune manifestation clinique n’est observĂ©e. Cependant, au cours de l’existence, il arrive que le virus soit rĂ©activĂ©. Cela n’est observĂ© qu’en cas d’une immunodĂ©ficience sĂ©vĂšre pouvant, entre autres, ĂȘtre causĂ©e par une infection du VIH, Ă  la suite de l’allogreffe d’un rein, d'une grossesse ou d'un traitement du cancer par chimiothĂ©rapie ou radiothĂ©rapie. Dans les cas d’immunosuppressions, le virus JC est associĂ© Ă  la leucoencĂ©phalopathie multifocale progressive, qui cause une dĂ©myĂ©linisation de la substance blanche Ă  la suite de l’atteinte des oligodendrocytes. La rĂ©activation du virus peut ĂȘtre constatĂ©e grĂące Ă  l’analyse des urines, dans lesquelles des particules virales seront retrouvĂ©es. Il est Ă  noter que le mĂ©canisme molĂ©culaire de l’immunosuppression conduisant Ă  la rĂ©activation du virus JC est toutefois encore mal connu.

HĂŽte et tropisme

L’hĂŽte du virus JC est strictement humain. Dans le cas de ce virus, c’est son promoteur (enhancer) qui dĂ©termine son tropisme, c’est-Ă -dire le type de cellule que le virus pourra infecter. Des expĂ©riences in vitro et in vivo ont dĂ©montrĂ© que le promoteur n’est activĂ© que dans les oligodendrocytes, et donc que la rĂ©plication du virus est limitĂ©e Ă  ces cellules.

Transmission

La transmission du virus JC se fait par l’inhalation de particules aĂ©rosols, contenues dans la salive, qui suivront ensuite le tractus respiratoire. Le virus infecte premiĂšrement les cellules Ă©pithĂ©liales des muqueuses respiratoires, qu’il traversera pour ensuite passer dans la circulation sanguine. Il se rend alors aux reins, oĂč il restera normalement latent pour le reste de l’existence, Ă  moins que ne survienne une immunodĂ©ficience. Dans ce cas, le cycle de rĂ©plication s’enclenche et le virus migre vers le systĂšme nerveux central. Au cerveau, le virus causera Ă©ventuellement la leucoencĂ©phalopathie multifocale progressive, et la mort cellulaire des oligodendrocytes, causant la dĂ©myĂ©linisation des neurones. La mort de l’hĂŽte suit malheureusement assez rapidement. Ce mĂ©canisme est nommĂ© « infection lente » (ou slow infection), et c’est ce qui permet au virus de rester en incubation pour une pĂ©riode de temps aussi longue. Ce concept d’infection lente a Ă©tĂ© introduit dans les annĂ©es 1930 par l’équipe d’un vĂ©tĂ©rinaire islandais, Björn Sigurdsson, alors qu’il Ă©tudiait l’évolution d’une maladie chez un troupeau de moutons infectĂ© par un lentivirus[4].

Il est Ă  noter que certains points restent obscurs quant au mode de transmission du virus JC. D’abord, la forme sous laquelle il est transmis (archetypal ou prototypical) est toujours inconnue. Techniquement, les deux formes sont assez similaires mais diffĂšrent au niveau de la rĂ©gion non-codante. En second lieu, on ne sait pas si une surinfection au virus JC est possible Ă  la suite de la primo-infection dans l’enfance. Ces points, et bien d’autres, restent ainsi encore Ă  Ă©lucider.

N.B. : Une Ă©tude italienne rĂ©cente fait Ă©tat de la possibilitĂ© d’une transmission verticale, i.e. de la mĂšre au fƓtus, durant la grossesse ou peu aprĂšs. Le processus est cependant peu documentĂ©[5].

RĂ©plication

Dans le cas des petits virus ADN double-brin, le cycle de rĂ©plication peut se rĂ©sumer ainsi. Tout d’abord, le gĂ©nome viral d’ADN est transcrit en plusieurs sĂ©quences d’ARN messager (ARN+), lesquelles sont ensuite traduites en protĂ©ines virales de structure, qui serviront Ă  l’assemblage de nouvelles particules virales. En ce qui concerne la production de nouveaux gĂ©nomes viraux, la synthĂšse dĂ©bute aussi au niveau de l’ADN viral. Les deux brins sont transcrits en ARN, Ă  partir duquel sont alors produites plusieurs copies d’ADN viral, qui seront intĂ©grĂ©es dans les nouveaux virions.

Pathologies humaines associées

Le virus JC est l’agent pathogĂšne principal causant la leucoencĂ©phalopathie multifocale progressive (LEMP) dans les cas d’immunosuppressions sĂ©vĂšres[6], c’est-Ă -dire quand les concentrations sĂ©riques en lymphocytes T CD4+ sont en deçà de 100 cellules/mm3. Cette pathologie est caractĂ©risĂ©e histologiquement par une dĂ©myĂ©linisation progressive du tissu neuronal du systĂšme nerveux central. Les plus grands dommages cĂ©rĂ©braux sont causĂ©s par l’infection, et Ă©ventuellement la destruction, des oligodendrocytes par le virus JC. Cette maladie, excessivement rare chez les sujets immunocompĂ©tents, a Ă©tĂ© observĂ©e chez des individus affectĂ©s par la maladie de Hodgkin. Les cas de LEMP sont actuellement en trĂšs nette augmentation, puisque cette maladie est une des infections opportunistes liĂ©es Ă  l’infection par le VIH. Des autopsies et des Ă©tudes Ă©pidĂ©miologiques font Ă©tat d’une prĂ©valence de la LEMP d’environ 5 % chez les individus sĂ©ropositifs. Cependant, depuis l’introduction des trithĂ©rapies (HAART, ou highly active antiRetroviral treatment) contre le VIH en 1996, l’incidence de la LEMP tend Ă  diminuer, suivant l’incidence du VIH. L’issue de la leucoencĂ©phalopathie multifocale progressive est malheureusement fatale dans les deux Ă  six mois suivant le diagnostic. Des cas de LEMP ont Ă©tĂ© dĂ©crits Ă  titre exceptionnel comme complications de traitements immunomodulateurs[7] dans le psoriasis, la maladie de Crohn ou la sclĂ©rose en plaques (atalizumab, rituximab, efalizumab ou natalizumab). NĂ©anmoins, la rĂ©activation de ce virus par traitement immunomodulateurs n'entraĂźne que rarement des cas de LEMP, d'oĂč la nĂ©cessitĂ© de dĂ©pistages prĂ©coces et de suivis rĂ©guliers, de la prĂ©sence ou de la rĂ©activation du virus afin de pallier le dĂ©ficit immunitaire Ă©ventuel par la suppression du traitement, notamment pour la sclĂ©rose en plaques traitĂ©e par natalizumab (Tysabri).

En dehors de la LEMP, le virus pourrait ĂȘtre responsable de mĂ©ningites, d'encĂ©phalopathies ou de neuronopathies[8].

Des Ă©tudes rĂ©centes faites au Japon sur des modĂšles animaux indiquent le virus JC prĂ©senterait des capacitĂ©s mutagĂšnes, i.e. qu'il aurait la capacitĂ© de transformer les cellules saines en cellules tumorales. Leurs rĂ©sultats suggĂšrent un lien entre l’infection par le virus JC et l’incidence de plusieurs types de cancers humains, spĂ©cialement des cancers bronchiques et pulmonaires[9]. Le virus pourrait ĂȘtre Ă©galement impliquĂ© dans le cancer du cĂŽlon[10].

Évolution

La coĂ©volution avec l’hĂŽte est une caractĂ©ristique des petits virus Ă  ADN tels que les polyomavirus. Le virus JC est ubiquitaire et existe sous plus de cinq gĂ©notypes diffĂ©rents, identifiĂ©s aux États-Unis, en Afrique et dans une partie de l’Europe et de l’Asie. De rĂ©centes analyses au PCR (rĂ©action en chaine par polymĂ©rase) du gĂ©nome de ces sous-types viraux ont dĂ©montrĂ© que le virus JC n’a pas simplement coĂ©voluĂ© avec l’humain, mais s’est plutĂŽt dĂ©veloppĂ© parallĂšlement Ă  certaines populations humaines. La trouvaille la plus frappante de ses Ă©tudes fait suite au sĂ©quençage des gĂ©notypes du virus JC. Ceux-ci varient suffisamment de l’un Ă  l’autre pour permettre de les utiliser comme marqueurs de population. En d’autres termes, en suivant l’évolution du virus JC chez l’humain, il est possible de suivre en parallĂšle les migrations des populations depuis l’Asie jusqu’en AmĂ©rique, et ce, aussi bien dans les temps modernes que prĂ©historiques.

Diagnostic et isolement

Diagnostic direct

Dans les cas de suspicion d’une leucoencĂ©phalopathie multifocale progressive, il est possible de mettre en Ă©vidence les antigĂšnes viraux JC par immunohistochimie dans les cellules du culot urinaire et dans les cellules du systĂšme nerveux central. La microscopie optique permet dans certains cas une orientation diagnostique par l’observation de la morphologie des particules virales.

L’isolement du virus JC est rĂ©alisĂ© sur cellules gliales embryonnaires humaines enrichies en spongioblastes (cellules embryonnaires qui donneront les cellules gliales, dont les astrocytes et certaines cellules de l’hypophyse). L’effet cytopathogĂšne (ECP) est tardif et non spĂ©cifique ; l’identification virale demande donc l’immunomarquage.

Diagnostic sérologique

Le virus JC est hĂ©magglutinant, c’est-Ă -dire qu’il a la capacitĂ© d’agglutiner les Ă©rythrocytes du sang humain de groupe sanguin O. Le dosage de l’hĂ©magglutination est chose courante en laboratoire et permet une Ă©valuation quantitative des particules virales.

Les anticorps sĂ©riques dirigĂ©s contre les protĂ©ines de capside du virus JC peuvent aussi ĂȘtre recherchĂ©s par la technique d’ELISA (enzyme-linked immunoSorbent assay). Dans le cas d’une leucoencĂ©phalopathie multifocale progressive, on comparera le titre des anticorps anti-JC dans le liquide cĂ©phalo-rachidien et dans le sĂ©rum sanguin. Toutefois, la mise en Ă©vidence des anticorps n’est pas aisĂ©e Ă  dĂ©chiffrer.

Traitement et vaccination

Il n’existe aucune prĂ©paration vaccinale contre le virus JC, ni aucun traitement antiviral. Étant donnĂ© que l’infection est somme toute assez bĂ©nigne chez les sujets immunocompĂ©tents, la seule façon de se prĂ©munir contre ses manifestations les plus sĂ©vĂšres rĂ©side en la prĂ©vention de l’immunodĂ©ficience. Citons simplement la prophylaxie en relation avec l’infection au VIH, pour laquelle on observe une corrĂ©lation avec les cas de LEMP. Les comportements Ă  risques pour contracter le VIH sont l’usage de drogues par intraveineuse, les relations sexuelles sans protection, en particulier celles entre hommes, les greffes et les transfusions sanguines. Dans les cas de leucoencĂ©phalopathie multifocale progressive, l’issue est souvent rapide et fatale. Une des rares solutions consiste en la reconstitution du systĂšme immunitaire, par l’administration d’interfĂ©rons, par exemple.

IntĂ©rĂȘt pour la mĂ©decine lĂ©gale

Il est souvent difficile d'identifier l'origine géographique de cadavres non identifiés, cadavres dont le nombre augmente dans le monde[11].

Génotyper l'ADN du virus JC échantillonné dans le rein ou dans l'urine peut apporter des informations sur l'origine géographique d'une personne non identifiable dont le corps a été retrouvé[12] car les virus qui infectent nos reins durant notre enfance y persistent jusqu'à notre mort, et ils présentent des différences géographiques[13] - [12] - [14] - [15] - [16] - [17].

On connaissait en 2004 plus de 10 génotypes du virus, correspondant chacun à une zone du monde[18] - [19]

Notes et références

  1. H.J.A. Fleury, Virologie humaine, 2e Ă©dition, Masson SA, 1997, Paris, p. 110
  2. Karl Habel, Norman P. Salzman, Fundamental Techniques in Virology, Academic Press Inc., New York
  3. Heinz Frankenkel-Contrat, Paul C. Kimball, Jay A. Levy, Virology, 2e Ă©dition, Prentice-Hall Inc.
  4. S.J. Flint, L.W. Enquist, V.R. Racaniello, A.M. Skalka, Principles of Virology – Volume 11 Pathogenesis and Control, 3e Ă©dition, ASM Press, 2009, USA.
  5. Edward K. Wagner, Martinez J. Hewlett, Basic Virology, Second Edition, Blackwell Publishing, 2004
  6. Nasimul Ahsan, Polyomaviruses and Human Diseases, Eureka.com and Springer Science + Business Media, 2006, USA.
  7. Pierre-Marie Girard, Christine Katlama, Gilles Pialoux, VIH, Édition 2007, Doin Éditeurs, France
  8. A. Mammette, Virologie MĂ©dicale, Collection Azay, Presses universitaires de Lyon, 2002
  9. Pathogenesis of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - http://jid.oxfordjournals.org/content/203/5/578.full, consulté le
  10. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other forms of JC virus disease – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21131916, ConsultĂ© le
  1. Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH, Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy, Lancet, 1971;1:1257-60
  2. Knowles WA, Pipkin P, Andrews N et al. Population-based study of antibody to the human polyomaviruses BKV and JCV and the simian polyomavirus SV40, J Med Virol, 2003;71:115-23.
  3. Tan CS, Ellis LC, WĂŒthrich C et al. JC virus latency in the brain and extraneural organs of patients with and without progressive multifocal leukoencephalopathy, J Virol, 2010;84:9200-9.
  4. Sur Björn Sidurdsson, Consulté le 25 avril 2011
  5. Serological evidence of vertical transmission of JC and BK polyomaviruses in humans, Consulté le 25 avril 2011
  6. White MK, Khalili K, Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy—revisited, J Infect Dis, 2011;203:578-86
  7. Focosi D, Marco T, Kast RE, Maggi F, Ceccherini-Nelli L, Petrini M, Progressive multifocal leukoencephalopathy: what’s new?, Neuroscientist, 2010;16:308-23.
  8. Tan CS, Koralnik IJ, Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis, Lancet Neurol, 2010;9:425-37
  9. Oncogenic role of JC virus in lung cancer, Consulté le 25 avril 2011
  10. Rollison DE, JC virus infection: a cause of colorectal cancer?, J Clin Gastroenterol, 2010;44:466-8
  11. Cattaneo, C., Ritz-Timme, S., Shutz, H.W., Collins, M., Waite, E., Boor- mann, H., Grandi, M., Kaatsch, H.J., (2000) Unidentified cadavers and human remains in the EU: an unknown issue. Int. J. Legal Med. 113, N2–N3.
  12. Ikegaya, H., Iwase, H., Sugimoto, C., Yogo, Y., 2002. JC virus genotyping offers a new means of tracing the origins of unidentified cadavers. Int. J. Legal Med. 116, 242–245.
  13. Chesters, P.M., Heritage, J., McCance, D.J., 1983. Persistence of DNA sequences of BK virus and JC virus in normal human tissues and in diseased tissues. J. Infect. Dis. 147, 676–684.
  14. Ikegaya, H., Iwase, H., Yogo, Y., 2004. Detection of identical JC virus DNA sequences in both human kidneys. Arch. Virol. 149, 1215–1220
  15. Kitamura, T., Sugimoto, C., Kato, A., Ebihara, H., Suzuki, M., Taguchi,F., Kawabe, K., Yogo, Y., 1997. Persistent JC virus (JCV) infection is demonstrated by continuous shedding of the same JCV strains. J. Clin. Microbiol. 35, 1255–1257
  16. Padgett, B.L., Walker, D.L., 1973. Prevalence of antibodies in human sera against JC virus, an isolate from a case of progressive multifocal leukoencephalopathy. J. Infect. Dis. 127, 467–470.
  17. Tominaga, T., Yogo, Y., Kitamura, T., Aso, Y., 1992. Persistence of archetypal JC virus DNA in normal renal tissue derived from tumor- bearing patients. Virology 186, 736–741.
  18. Sugimoto, C., Kitamura, T., Guo, J., Al-Ahdal, M.N., Shchelkunov, S.N., Otova, B., Ondrejka, P., Chollet, J.-Y., El-Safi, S., Ettayebi, M., Gre ́senguet, G., Kocago ̈z, T., Chaiyarasamee, S., Thant, K.Z., Thein, S., Moe, K., Kobayashi, N., Taguchi, F., Yogo, Y., 1997. Typing of urinary JC virus DNA offers a novel means of tracing human migra- tions. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 9191–9196
  19. Yogo, Y., Sugimoto, C., Zheng, H.-Y., Ikegaya, H., Takasaka, T., Ki- tamura, T., 2004. JC virus genotyping offers a new paradigm in the study of human populations. Rev. Med. Virol. 14, 179– 191
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