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Purpura thrombopénique immunologique

Le purpura thrombopĂ©nique immunologique ou PTI (ou purpura thrombopĂ©nique auto-immun (PTAI)[1], anciennement appelĂ© purpura thrombopĂ©nique idiopathique[2] ; en anglais, Immune thrombocytopenic purpura ou ITP), est une destruction pĂ©riphĂ©rique des plaquettes dans le cadre d'un processus auto-immun mĂ©diĂ© par des auto-anti-corps (AAC). C'est une des hĂ©mopathies acquises non malignes les plus frĂ©quentes, touchant aussi bien les enfants que les adultes. Les problèmes physiopathologiques, diagnostiques et thĂ©rapeutiques posĂ©s par cette pathologie ne sont pas encore totalement rĂ©solus et font l'objet de nombreux dĂ©bats. Cependant, le purpura thrombopĂ©nique immunologique n'a pas de caractère hĂ©rĂ©ditaire ou gĂ©nĂ©tique.

Thrombocytopénie auto-immune
Description de cette image, également commentée ci-après
Thrombocytopénie auto-immune = Purpura Thrombopénique Immunologique
Classification et ressources externes
CIM-10 D69.3
CIM-9 287.31
OMIM 188030
DiseasesDB 6673
eMedicine emerg/282
MeSH D016553

Wikipédia ne donne pas de conseils médicaux Mise en garde médicale

Physiopathologie

  • Les auto-anticorps responsables du PTI sont dirigĂ©s contre des antigènes situĂ©s sur les glyco-protĂ©ines plaquettaires. Pour certains modèles, on a pu dĂ©montrer une identitĂ© anti-gĂ©nique entre des protĂ©ines virales (Virus Varicelle-Zona, VIH, ...) et les protĂ©ines plaquettaires : dans ces modèles, les AAC synthĂ©tisĂ©s, en rĂ©ponse Ă  l'infection virale, sont Ă©galement capables de se fixer sur les glycoprotĂ©ines prĂ©sentes Ă  la surface des plaquettes. Celles-ci, sensibilisĂ©es par les AAC, sont alors cibles des macrophages et secondairement dĂ©truites. Le siège de destruction le plus frĂ©quent est la rate, mais il peut aussi ĂŞtre le foie ; dans certains cas, la destruction se fait de façon plus diffuse dans l'organisme.
  • La moelle osseuse cherche Ă  compenser cette destruction pĂ©riphĂ©rique en augmentant la production de plaquettes.
  • Ă€ noter que dans les cas de PTI, la tendance hĂ©morragique, Ă  numĂ©ration plaquettaire Ă©gale, est très infĂ©rieure Ă  celle observĂ©e dans les thrombopĂ©nies centrales. La raison en est que, dans le cas du PTI, les plaquettes circulantes sont, par dĂ©finition, très jeunes (puisque leur durĂ©e de vie est très raccourcie) ; or, les fonctions plaquettaires sont d'autant plus actives que les plaquettes sont jeunes.
  • Ainsi qu'une augmentation très importante de la production de plaquettes, ceci s'accompagne de la libĂ©ration de plaquettes de plus grande taille qui sont ainsi d'autant plus actives. Tout ceci explique la très bonne tolĂ©rance clinique (absence de signes hĂ©morragiques) de certains patients atteints de PTI, alors mĂŞme que leurs numĂ©rations plaquettaires sont très basses.
  • Cette maladie auto-immune a longtemps Ă©tĂ© jugĂ©e dĂ©pendante uniquement du lymphocyte B, mais a ensuite montrĂ© que « sa physiopathologie est en rĂ©alitĂ© beaucoup plus complexe, faisant intervenir la rĂ©ponse immunitaire humorale et cellulaire, ainsi qu’un dĂ©faut de production mĂ©dullaire »[3].

Épidémiologie

Épidémiologie descriptive

Le purpura thrombopénique immunologique s'observe :

  • chez les nourrissons et les enfants: pic de frĂ©quence entre les âges de 2 et 5 ans ;
  • chez les adolescents et les adultes jeunes: comme pour beaucoup de maladies auto-immunes, la maladie est pour ces tranches d'âge, plus frĂ©quente chez tous les sujets et le risque d'entrĂ©e dans une autre maladie auto-immune (lupus par exemple) est plus important ;
  • chez les patients ayant eu un pathologie maligne (en particulier les leucĂ©mies, les lymphomes, ...) avec un traitement chimio-thĂ©rapeutique prolongĂ©es ;
  • moins typiquement: Ă  tout âge, y compris chez les sujets âgĂ©s chez qui le PTI est moins rare qu'on ne le croyait auparavant.

La fréquence du PTI est augmentée chez les patients ayant un déficit immunitaire, qu'il soit constitutionnel (syndrome de Wiskott-Aldrich ...), ou acquis : infection par le VIH, immunosuppression post allo-greffe de moelle…

Certains polymorphismes de gènes codant des protéines intervenant dans la réponse immunitaire, comme les récepteurs aux fragments Fc des immunoglobulines, favorisent la survenue d'un PTI.

Épidémiologie analytique

Le PTI s'observe souvent dans les suites d'une maladie virale. Il peut s'agir de viroses banales mais aussi d'infections virales bien caractérisées : varicelle, rougeole, rubéole, oreillons, infection par le VIH…

Il peut aussi s'observer après vaccination. Le vaccin le plus souvent incriminé est le ROR ; il faut noter néanmoins que la fréquence des PTI post-vaccinaux est inférieure à celle observée après les infections « naturelles » contre lesquelles ce vaccin protège.

Enfin, de très nombreux médicaments peuvent induire la survenue d'un PTI[4] et une prise médicamenteuse doit être systématiquement recherchée.

Signes cliniques

Les plaquettes participent au maintien de l'intégrité vasculaire et à une coagulation normale. Une thrombopénie excessive se manifeste par un syndrome hémorragique : purpura cutanéo-muqueux, éventuellement associé à des hémorragies viscérales. Le tableau clinique associe ainsi des signes :

En cas de traumatisme ou de geste traumatique (injection intramusculaire, extraction dentaire, coupure...) peut également survenir une hémorragie excessive, extériorisée ou non. En dehors du syndrome hémorragique, l'examen clinique est normal : bon état général, pas de splénomégalie, pas de syndrome tumoral et pas d'argument en faveur d'une auto-immunité plus large.

Diagnostic

Il n'y a pas d'argument clinique ou biologique formel pour le diagnostic de PTI. Pour cette raison celui-ci reste en partie un diagnostic d'Ă©limination.

Le médecin doit systématiquement exclure d'autres causes de thrombopénie :

  • thrombopĂ©nies centrales: par dĂ©faut de production des plaquettes par la moelle osseuse et non par la destruction du système immunitaire ;
  • thrombopĂ©nies pĂ©riphĂ©riques autres: en particulier les thrombopĂ©nies mĂ©caniques : microangiopathie thrombotique (MAT) ou syndrome hĂ©molytique et urĂ©mique (SHU), et d'autres thrombopĂ©nies immunologiques s'intĂ©grant dans un cadre potentiellement plus grave, maladies auto-immunes : lupus Ă©rythĂ©mateux dissĂ©minĂ© et syndrome d'Evans en particulier (on rĂ©serve en effet le terme de PTI aux atteintes isolĂ©es, ne s'intĂ©grant pas dans une maladie auto-immune plus large), ou dĂ©ficits immunitaires ;
  • thrombopĂ©nies mĂ©dicamenteuses : toxiques (chimiothĂ©rapeutique, hĂ©pato-toxique, pancrĂ©a-totoxique, myĂ©lo-toxique, etc.)
  • thrombopĂ©nies constitutionnelles : Ă  Ă©voquer surtout chez l'enfant ;
  • thrombopĂ©niques sous pathologique : maladie hĂ©patique, maladie veineuse ou artĂ©rielle, VIH, cancer.

Les examens utiles au diagnostic sont essentiellement :

  • l'hĂ©mogramme afin d'avoir le nombre de plaquettes, le nombre de lymphocytes ainsi que le volume plaquettaire moyen ;
  • le bilan d'hĂ©mostase, pour exclure une autre cause d'hĂ©morragie, en particulier une coagulation intravasculaire dissĂ©minĂ©e (CIVD) ou une thrombopĂ©nie associĂ©e Ă  hĂ©mophilie ;
  • la recherche d'auto-anticorps dirigĂ©s contre les plaquettes : cet examen n'est pas utile systĂ©matiquement ; il doit ĂŞtre fait selon une technique ayant une bonne spĂ©cificitĂ© (test MAIPA) ;
  • le myĂ©logramme : il permet d'exclure une thrombopĂ©nie centrale par la moelle osseuse. Dans le PTI, l'analyse du frottis mĂ©dullaire montre typiquement une augmentation du nombre de mĂ©gacaryocytes tĂ©moignant d'une production normale voire augmentĂ©e des plaquettes par la moelle osseuse. Cet examen doit ĂŞtre discutĂ© en particulier avant de commencer une corticothĂ©rapie.

D'autres examens peuvent être utiles en fonction du contexte : sérologies virales (VIH en particulier),hépatite C, bilan biochimique, sérologie lupique, groupes sanguins et recherche d'agglutinines irrégulières (RAI), tests génétiques[5].

Une épreuve isotopique, après marquage des plaquettes du patient par un isotope radioactif, permet de préciser la durée de vie des plaquettes (très diminuée en cas de PTI), le siège de destruction préférentiel des plaquettes (rate, rate+foie, ou vasculaire/diffus), et aussi le degré de production des plaquettes par la moelle osseuse (typiquement augmentée en cas de PTI).

Son indication peut se discuter dans des cas de diagnostic difficile et avant splénectomie afin de vérifier que c'est bien la rate qui est le siège préférentiel de destruction des plaquettes. Cet examen a en effet une valeur diagnostique, mais aussi prédictive du succès de la splénectomie[6].

Évolution

Une conférence de consensus de 2009 définit les phases évolutives du PTI :

  • « PTI aigu (PTIA) » : pour une Ă©volution infĂ©rieure Ă  trois mois.
  • « PTI persistant (PTIP) » : pour une Ă©volution allant de trois Ă  douze mois.
  • « PTI chronique (PTIC) » : pour une durĂ©e d'Ă©volution dĂ©passant douze mois, pouvant ĂŞtre chronique[7]. la maladie devient chronique dans 70 % des cas chez l’adulte[3].

Le risque hémorragique, globalement faible (au moins en ce qui concerne les hémorragies graves) dans le PTI, est variable selon les cas ; plusieurs facteurs interviennent :

  • l'âge du patient : le risque est plus faible chez les enfants que chez les personnes âgĂ©es ;
  • l'existence d'une lĂ©sion antĂ©rieure susceptible de saigner (ulcère gastrique par exemple) ;
  • la prise de mĂ©dicaments intervenant sur la coagulation : aspirine, anti-inflammatoires non stĂ©roĂŻdiens, hĂ©parine...
  • le type d'AAC : dans certains cas, les auto-anticorps peut induire la destruction de la plaquette, ĂŞtre aussi responsable d'un dysfonctionnement plaquettaire ajoutant une note thrombopathique Ă  la thrombopĂ©nie ;
  • l'intensitĂ© de la thrombopĂ©nie : si une thrombopĂ©nie majeure (< 10 000/mm3) peut ĂŞtre très bien tolĂ©rĂ©e, la majoritĂ© des cas d'hĂ©morragie grave se voient chez des patients ayant des thrombopĂ©nies profondes ;
  • enfin, le risque hĂ©morragique est propre Ă  chaque patient et pas toujours prĂ©visible. En pratique, il est surtout associĂ© Ă  la phase initiale de la maladie ; l'absence d'hĂ©morragie grave pendant les premiers mois de suivi signe une bonne tolĂ©rance clinique Ă  la thrombopĂ©nie et permet souvent d'allĂ©ger l'intensitĂ© du traitement. Ă€ noter nĂ©anmoins qu'on ne peut exclure une hĂ©morragie grave plus tardive, en particulier en cas de traumatisme.
  • le vĂ©cu avec la maladie (combien de temps le patient a-t-il vĂ©cu avec sa pathologie)

Aucun traitement n'induit la guérison du PTI (les différents traitements utilisés ne font que remonter, en règle transitoirement, la numération plaquettaire) ; la guérison se fait spontanément dans un délai variable. Il n'y a pas de critère formel permettant de prédire la durée d'évolution chez un patient donné. Globalement on peut retenir que les évolutions chroniques sont plus rares chez l'enfant (de l'ordre de 20 % des cas) que chez l'adulte (de l'ordre de 50 %), et que les formes « réfractaires » au traitement initial ont plus souvent (mais pas systématiquement) une évolution prolongée.

Traitement

La prise en charge du purpura thrombopénique idiopathique a fait l'objet de recommandations de l'American Society of Hematology, dont les dernières ont été publiées en 2019[8].

L'objectif du traitement est de réduire ou de supprimer le risque d'hémorragie sévère associé aux thrombopénies très profondes. Les effets du traitement sont souvent transitoires et à ce jour aucun traitement n'a démontré de façon formelle qu'il était capable de modifier l'histoire naturelle de la maladie et sa durée d'évolution.

Pour cette raison, le traitement n'est indiquĂ© que si les plaquettes sont très basses : en effet si, au sens strict, on parle de thrombopĂ©nie quand les plaquettes sont infĂ©rieures Ă  150 000/mm3, le risque hĂ©morragique associĂ© au PTI ne devient net que pour des numĂ©rations beaucoup plus basses. En pratique un traitement est indiquĂ© si les plaquettes sont infĂ©rieures Ă  un seuil fixĂ© entre 10 000 et 30 000 plaquettes/mm3 selon l'âge du patient, sa tendance hĂ©morragique et le terrain.

Différentes approches sont possibles[5] :

  • rĂ©duire la production d'auto-anticorps par l'utilisation d'immunosuppresseurs, corticoĂŻdes en premier lieu, ou de mĂ©dicaments dĂ©truisant les lymphocytes B, qui sĂ©crètent les AAC, comme le rituximab ;
  • limiter la destruction des plaquettes, sensibilisĂ©es par les AAC, par les macrophages. Les [immunoglobuline]s intraveineuses (IgIV) agiraient principalement Ă  ce niveau, par inhibition de la fonction macrophagique. La splĂ©nectomie est aussi efficace, la rate Ă©tant le principal site de destruction des plaquettes ;
  • stimuler la production des plaquettes, ce qui est depuis peu devenu possible grâce Ă  l'utilisation d'agonistes du rĂ©cepteur de la thrombopoĂŻĂ©tine (TPO), principal facteur de croissance de la lignĂ©e plaquettaire. Le romiplostim[9] (NPLATE) est disponible depuis 2009 (). L'eltrombopag[10] (REVOLADE), est venu complĂ©ter la pharmacopĂ©e un an après ().

Les vaccinations (autres que celles réalisées avant une splénectomie) sont temporairement contre-indiquées car elles pourraient stimuler le processus auto-immun.

Au stade de PTI aigu, on utilise principalement la corticothérapie ou la perfusion de fortes doses d'immunoglobulines humaines standards. Les autres approches thérapeutiques sont réservées au traitement des PTIP ou des PTIC et leurs indications relèvent de consultations spécialisées.

  • Les corticoĂŻdes sont utilisĂ©s Ă  des schĂ©mas variables: 1 Ă  2 mg·kg·j-1 pendant trois semaines, ou plus fortes doses donnĂ©es sur quelques jours. La remontĂ©e des plaquettes est plus ou moins prĂ©coce selon le schĂ©ma utilisĂ©. Celle-ci survient plus rapidement chez l'enfant que chez l'adulte. L'Ă©chec des corticoĂŻdes ne doit pas faire poursuivre le traitement plus de trois semaines.
  • Les immunoglobulines intraveineuses sont donnĂ©es, selon le schĂ©ma classique, Ă  0,4 mg·kg·j-1, en perfusion de 6 h au moins, pendant 3 Ă  5 jours, ou, plus souvent actuellement, Ă  plus fortes doses (0,8 Ă  1 g·kg·j-1) en une injection unique Ă©ventuellement rĂ©pĂ©tĂ©e. Les IgIV sont rĂ©putĂ©es agir plus rapidement, mais, du fait de leur coĂ»t, elles sont le plus souvent rĂ©servĂ©es aux urgences hĂ©morragiques.

Dans les deux cas, une rechute de la numération des plaquettes est fréquente après l'arrêt du traitement et ceci peut nécessiter des traitements itératifs. Une durée d'évolution supérieure à 6 mois se voit chez 20 à 30 % des enfants et 50 % des adultes.

La splénectomie a pour but de supprimer le site principal de destruction des plaquettes et de production des auto-anticorps. Une durée d'évolution supérieure à 6 mois chez l'adulte et 12 mois chez l'enfant malgré un traitement médicamenteux bien conduit est nécessaire avant de pouvoir la discuter ; chez l'enfant on évite également de faire une splénectomie avant l'âge de 5 ans. Un tableau hémorragique grave et réfractaire aux thérapeutiques habituelles peut néanmoins être une indication de splénectomie en urgence. Cette intervention doit être précédée de vaccinations contre les pneumocoques, les méningocoques, et, si le sujet n'est pas vacciné, contre l'Haemophilus. Une antibiothérapie par oracilline ou amoxicilline pendant les deux années qui suivent la splénectomie est préconisée chez l'adulte ; elle est souvent plus longue chez l'enfant.

En cas de contre-indication ou d'échec de la splénectomie, plusieurs approches peuvent être envisagées :

  • nouvelle(s) cure(s) de corticoĂŻdes ou d'IgIV, parfois donnĂ©es de façon sĂ©quentielle ;
  • utilisation d'immunoglobulines anti-D : chez les patients de groupe sanguin RhĂ©sus+ elles induisent une destruction des globules rouges et protègent ainsi, indirectement, les plaquettes de leur destruction via les macrophages ;
  • immuno-suppression par l'azathioprine, la ciclosporine, le cyclophosphamide ou l'acide mycophĂ©nolique (en association avec les corticoĂŻdes)[11] ;
  • immuno-modulation par le danazol (Danatrol) ;
  • destruction des lymphocytes B par le Rituximab (Mabthera), anticorps monoclonal dirigĂ© contre l'antigène CD20 prĂ©sent Ă  la surface des lymphocytes B et permettant une bonne rĂ©ponse dans un peu moins de deux tiers des cas[12] ;
  • stimulation de la mĂ©gacaryopoïèse par utilisation des agonistes du rĂ©cepteur Ă  la TPO comme le romiplostim[9] ou l'eltrombopag[10], les deux utilisĂ©s de manière prolongĂ©e, pour avoir une rĂ©ponse au fil du temps.

Dans tous les cas, des mesures de prévention doivent être instituées afin de limiter le risque d'hémorragies provoquées :

  • utilisation de brosses Ă  dents souples ;
  • limitation des activitĂ©s sportives Ă  risque ;
  • contre-indication Ă  la prescription d'aspirine ou d'anti-inflammatoires non stĂ©roĂŻdiens ;
  • prescription d'une pilule contraceptive pour bloquer les règles si celles-ci sont particulièrement abondantes ou moyenne.

À noter que, si le PTI peut avoir un impact notable sur la qualité de vie des patients, il reste, dans la très grande majorité des cas, une maladie qui est fondamentalement bénigne et ce d'autant plus que le sujet est jeune. La mortalité par accident hémorragique est en effet très faible, de l'ordre de 1/1000 chez l'enfant à 1/100 chez l'adulte, et l'immense majorité des patients guérit spontanément au bout de quelques mois d'évolution.

Notes et références

  1. « Orphanet : Thrombopénie immune », sur orpha.net (consulté le ).
  2. « Purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte (Haute autorité de la santé) », sur esculape.com,
  3. S. Audia, B. Lorcerie, B. Godeau et B. Bonnotte, « Physiopathologie du purpura thrombopénique immunologique », La Revue de Médecine Interne, vol. 32, no 6,‎ , p. 350–357 (DOI 10.1016/j.revmed.2009.05.017, lire en ligne, consulté le )
  4. (en) Bussel JB. « Therapeutic approaches to secondary immune thrombocytopenic purpura » Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 2):S44-S58.
  5. (en) Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Kuter DJ et al. « International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia » Blood. 2010;115(2):168-86. PMID 19846889
  6. (en) Najean Y, Dufour V, Rain JD, Toubert ME. « The site of platelet destruction in thrombocytopenic purpura as a predictive index of the efficacy of splenectomy » Br J Haematol. 1991;79(2):271-6. PMID 1958485
  7. (en) Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, George JN et al. « Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group » Blood. 2009;113(11):2386-93. PMID 19005182
  8. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia, Blood Adv, 2019;3:3829-3866
  9. (en) Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM et al. « Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial » Lancet, 2008;371:395-403
  10. (en) Bussel JB, Cheng G, Saleh MN et al. « Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura » N Engl J Med. 2007;357:2237-2247.
  11. Bradbury CA, Pell J, Hill Q et al. Mycophenolate mofetil for first-line treatment of immune thrombocytopenia, N Engl J Med, 2021;385:885-895
  12. (en) Arnold DM, Dentali F, Crowther MA et al. « Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura », Ann Intern Med. 2007;146:25-33

Voir aussi

Articles connexes

Lien externe

Bibliographie

  • S. Audia, B. Lorcerie, B. Godeau et B. Bonnotte, « Physiopathologie du purpura thrombopĂ©nique immunologique », La Revue de MĂ©decine Interne, vol. 32, no 6,‎ , p. 350–357 (ISSN 0248-8663, DOI 10.1016/j.revmed.2009.05.017, lire en ligne, consultĂ© le )


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