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GW501516

GW501516 (aussi nommée GW-501,516, GW1516, GSK-516, Cardarine, et sur le marché noir Endurobol ou SARMS[1] ou encore "pilule de l'exercice) est une molécule (Composé trifluorométhylé), agoniste des récepteurs PPARδ, inventée dans les années 1990, dans le cadre d'une collaboration entre Ligand Pharmaceuticals et GlaxoSmithKline.

GW501516
Image illustrative de l’article GW501516
Identification
No CAS 317318-70-0
DrugBank 05416

D'abord testée comme candidat-médicament pour les maladies métaboliques et cardiovasculaires, elle a été abandonné en 2007 suit à des tests sur les animaux montrant un développement rapide de cancers dans plusieurs organes chez les animaux traités[2].

En 2007, on montre chez la souris de laboratoire qu'à dose élevée, GW501516 améliore considérablement la performance physique. Ce résultat circule dans les médias, ce qui suscite un marché noir et un usage comme produit dopant dans le monde du sport.

L'Agence mondiale antidopage (AMA) crée un test détectant le GW501516 et des molécules apparentées, les ajoutant à la liste des interdictions en 2009 ; des avertissements supplémentaires sont émis à l'intention des athlètes, rappelant que le GW501516 n'est pas sûr.

Histoire

En 1992 GW501516 est découvert dans le cadre d'un travail de recherche associant GSK et Ligand Pharmaceuticals[3].

En 2001, la dĂ©couverte est publiĂ©e dans PNAS[4] ; Olivier et Al. y rapportent avoir utilisĂ© « la chimie combinatoire et la conception de mĂ©dicaments basĂ©s sur la structure » pour le dĂ©velopper[5]. L'un des auteurs Ă©tait le fils de Leo Sternbach (dĂ©couvreur des benzodiazĂ©pines dans les annĂ©es 1960)[6].

En 2000, selon R&D Focus Drug News GSK avait entamé des essais de phase contre la dyslipidemie (Hyperlipémie)[7].

En 2003, Ligand Pharmaceuticals aurait gagné 1 million de dollars grâce à la poursuite du développement de la phase I de GSK[8].

En 2007, GSK termine deux études cliniques de phase II, et d'autres études concernant l'obésité, le diabète, la dyslipidémie et les maladies cardiovasculaires[9] - [10].

En 2007, GSK abandonne le développement du médicament, mais sans préciser pourquoi[11] (on saura plus tard que les tests sur les animaux avaient mis en évidence un effet fortement cancérigène pour plusieurs organes, dès 3 mg/kg/jour chez la souris et le rat)[2] - [12] - [13].

Ronald Evans achète un échantillon de GW501516 et le teste à nouveau chez la souris, mais cette fois à très haute dose, et il observe que ce composé augmente alors considérablement les performances physiques des souris privées d'exercice physique[14]. Il voit là un indice d'activation de gènes contrôlant le métabolisme[15]. En 2007, cette information publiée dans Cell est largement rapporté dans la presse y compris par le New York Times et le Wall Street Journal[16]. En 2008, il montre que lorsque des souris rendues obèses par une nourriture très riche en sucres et en lipides sont autorisées à faire de l'exercice, celles qui avaient antérieurement reçu de fortes doses de GW501516 durant huit semaines pouvaient courir pendant près d'une heure et demie de plus que leurs semblables non traitées. « Nous pouvons remplacer l'entraînement par un médicament », a-t-il alors supposé[15].

En 2017, un article du journal The New Yorker a pour titre Une pilule pour rendre l'exercice obsolète. Et si un médicament pouvait vous apporter tous les bienfaits d'un entraînement ?, mais rappelle les alertes et preuves de cancérogénicité. Ali Tavassoli (biochimiste à Southampton, travaillant sur le cancer) estime que les changements métaboliques profonds induits dans la cellule par cette molécule et en particulier, l'augmentation artificielle de la vitesse à laquelle les cellules musculaires brûlent de l'énergie a nécessairement des conséquences à long terme ailleurs dans le corps et que « toutes ne seront pas des bonnes nouvelles[15] ».

Amélioration de la performance physique

Avant les Jeux olympiques de Pékin en 2008 on craint que le GW501516 (alors ni contrôlé par la réglementation, ni détectable par les tests standard) soit utilisé par les athlètes comme produit ergogénique améliorant la performance. L'un des principaux auteurs de l'étude sur l'endurance améliorée met alors au point un test urinaire de détection du produit et le met à disposition du Comité international olympique.

En 2009, l'Agence mondiale antidopage (AMA) crée un test détectant GW501516 et d'autres modulateurs PPARδ apparenté[17] tout en ajoutant la molécule à la liste de produits dopant interdits.

En 2011, GW501516 est couramment promu sur des sites Web de musculation et d'athlĂ©tisme[18] et distribuĂ© sur le marchĂ© noir[1] - [19], au prix d'environ 1 000 $ pour 10 g[16].

En 2012, l'AMA le reclasse ; il passe de "molécule de dopage génique" à la catégorie de "modulateur hormonal et métabolique"[20].

En 2013, l'AMA avertit (ce qu'elle fait rarement) que ce produit pourrait présenter des risques possibles pour la santé, qu'il n'a pas et n'aura pas d'approbation clinique ; le New Scientist attribue cet avertissement aux risques de cancer induit par cette molécule[18] - [21].

Divers athlètes sont testĂ©s positifs pour GW501516. Ă€ la Vuelta Ciclista a Costa Rica en dĂ©cembre 2012, quatre coureurs costariciens ont Ă©tĂ© testĂ©s positifs au GW501516 ; trois suspendu pour deux ans, et le quatrième pour 12 ans car il s'agissait d'une rĂ©cidive de dopag[22] - [23] . En avril 2013, le cycliste russe Valery Kaykov est suspendu par l'instance dirigeante du cyclisme UCI, et immĂ©diatement renvoyĂ© de l'Ă©quipe RusVelo de Kaykov[24] ; en mai 2013, le VĂ©nĂ©zuĂ©lien Miguel Ubeto est provisoirement exclu de l'Ă©quipe Lampre[25] et en fĂ©vrier 2014, la marcheuse russe Elena Lashmanova est aussi testĂ©e positive au GW501516[26] - [27]. En avril 2019, Jarrell Miller (boxeur poids lourd) annule sa participation aux titres World Heavyweight d'Anthony Joshua car testĂ© positif[28]. Fin 2020, Miller est suspendu deux ans pour dopages rĂ©pĂ©tĂ©es au GW501516[29] et mi-2022, le mĂ©daillĂ© d'argent olympique du 800 m 2012, Nijel Amos, est positif au GW501516 et exclu des Championnats du monde d'athlĂ©tisme 2022[30].

Mode d'action

GW501516 agit comme agoniste sĂ©lectif (activateur) du rĂ©cepteur PPARδ[31], grâce Ă  une affinitĂ© (K i = 1 nM) et une puissance (EC 50 = 1 nM) Ă©levĂ©es pour PPARδ (sĂ©lectivitĂ© plus de 1 000 fois supĂ©rieure Ă  PPARα et PPARÎł[5].

Chez le rat, en se liant à PPARδ, GW501516 recrute le coactivateur PGC-1α. Le complexe PPARδ/coactivateur dope alors l'expression des protéines impliquées dans la dépense énergétique[32].

Les rats traités au GW501516, manifestent en outre un métabolisme accru des acides gras dans le muscle squelettique ; et une protection contre l'obésité induite par l'alimentation et le diabète de type II).

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) augmentent chez le singe rhésus obèse exposé au GW501516 et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) diiminuent[32].

Voir aussi

Articles connexes

Notes et références
  1. « Anti-doping agency warns cheats on the health risks of Endurobol », The Conversation,
  2. « New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease », Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 15, no 4,‎ , p. 493–503 (PMID 24428677, DOI 10.1517/14656566.2014.876992, S2CID 21158696) :
    « Despite these promising early results, the further investigation and development of GW501516 was discontinued after observations in animal studies of its association with the rapid induction of cancers in several organs (liver, stomach, tongue, skin, bladder, ovaries, womb and testes »
  3. "GW501516 GlaxoSmithKline, Ligand milestone payment". R & D Focus Drug News. 28 June 2004.
  4. « The function of the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor delta in energy homeostasis », Nutr. Rev., vol. 61, no 11,‎ , p. 387–90 (PMID 14677574, DOI 10.1301/nr.2003.nov.387-390, S2CID 12362203)
  5. (en) William R. Oliver, Jennifer L. Shenk, Mike R. Snaith et Caroline S. Russell, « A selective peroxisome proliferator-activated receptor δ agonist promotes reverse cholesterol transport », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 98, no 9,‎ , p. 5306–5311 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 11309497, PMCID PMC33205, DOI 10.1073/pnas.091021198, lire en ligne, consulté le )
  6. (en-US) Julia FlynnStaff Reporter of The Wall StreetJournal, « In Two Generations, Drug Research Sees a Big Shift », sur WSJ (consulté le )
  7. Patricia Pelton, « GW-501516 GlaxoSmithKline/Ligand », sur Current Opinion in Investigational Drugs (London, England: 2000), (ISSN 1472-4472, PMID 16625823, consulté le ), p. 360–370
  8. (en) « News », sur www.businesswire.com (consulté le )
  9. « PPAR delta: a dagger in the heart of the metabolic syndrome », The Journal of Clinical Investigation, vol. 116, no 3,‎ , p. 590–7 (PMID 16511591, PMCID 1386117, DOI 10.1172/JCI27955)
  10. « The peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta agonist, GW501516, regulates the expression of genes involved in lipid catabolism and energy uncoupling in skeletal muscle cells », Molecular Endocrinology, vol. 17, no 12,‎ , p. 2477–93 (PMID 14525954, DOI 10.1210/me.2003-0151)
  11. « PPAR-beta/delta agonists for Type 2 diabetes and dyslipidemia: an adopted orphan still looking for a home », Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 17, no 10,‎ , p. 1465–71 (PMID 18808307, DOI 10.1517/13543784.17.10.1465, S2CID 86564263)
  12. « PS 895 - Rat carcinogenicity study with GW501516, a PPAR delta agonist » () (lire en ligne)
    —48th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  13. « PS 896 - Mouse carcinogenicity study with GW501516, a PPAR delta agonist. » () (lire en ligne)
    —48th Annual Meeting of the Society of Toxicology
  14. Fan, Waizenegger, Lin et Sorrentino, « PPARδ Promotes Running Endurance by Preserving Glucose », Cell Metabolism, vol. 25, no 5,‎ , p. 1186–1193.e4 (ISSN 1550-4131, PMID 28467934, PMCID 5492977, DOI 10.1016/j.cmet.2017.04.006)
  15. (en-US) Condé Nast, « A Pill to Make Exercise Obsolete », The New Yorker,‎ (lire en ligne, consulté le )
  16. « Faster. Higher. Squeakier. », Outside magazine, (consulté le )
  17. « Warning to Beijing Olympics over pills that mimic exercise », Health News, Health & Wellbeing, The Independent, (consulté le )
  18. (en-US) « Anti-doping agency warns athletes of black market drug », sur New Scientist (consulté le )
  19. (en) Mario Thevis, Hans Geyer, Andreas Thomas et Wilhelm Schänzer, « Trafficking of drug candidates relevant for sports drug testing: Detection of non-approved therapeutics categorized as anabolic and gene doping agents in products distributed via the Internet », Drug Testing and Analysis, vol. 3, no 5,‎ , p. 331–336 (DOI 10.1002/dta.283, lire en ligne, consulté le )
  20. « Telmisartan as metabolic modulator: a new perspective in sports doping? », J Strength Cond Res, vol. 26, no 3,‎ , p. 608–10 (PMID 22130396, DOI 10.1519/JSC.0b013e31824301b6)
  21. « WADA issues alert on GW501516 » [archive du ], World Anti-Doping Agency,
  22. « GW501516 positives confirmed, three of four riders are from same BCR Pizza Hut team », velonation.com,
  23. « Four riders each handed two year bans for use of GW501516 », velonation.com,
  24. « European champion Valery Kaykov sacked for failing drug test », (consulté le )
  25. « Miguel Ubeto Aponte provisionally suspended » [archive du ], (consulté le )
  26. Sanctioned athletes list – 26 June 2014
  27. Associated Press: Doping probe launched into Russian walkers, espn.com, 11 July 2014
  28. Dan Rafael, « Sources: 'Big Baby' Miller failed three drug tests », ESPN.com, (consulté le )
  29. (en) « Heavyweight Miller gets 2-year PED suspension », ESPN.com,‎ (lire en ligne, consulté le )
  30. (en) « London 2012 medallist Nijel Amos suspended after positive doping test », the Guardian,‎ (lire en ligne, consulté le )
  31. « GW-501516 GlaxoSmithKline/Ligand », Current Opinion in Investigational Drugs, vol. 7, no 4,‎ , p. 360–70 (PMID 16625823)
  32. « Lipids, lipoproteins, and peroxisome proliferator activated receptor-delta », The American Journal of Cardiology, vol. 100, no 11 A,‎ , n20-4 (PMID 18047848, DOI 10.1016/j.amjcard.2007.08.009)
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