Stavudine

Rupture de l'hétérocycle, et réarrangement des atomes et liaisons de la molécule.

La molécule de formule brute C₁₀H₁₂N₂O₄ (correspondant au composé numéro 1) est un exemple de molécule pouvant servir à synthétiser du D4T en passant par un réarrangement structural. Cette molécule est d'abord mise en présence d'un sel d'imidazolium (à 50 °C), puis réagit avec NaH dans des conditions particulières (température de 100 °C, pendant 5 min), et forme ainsi la stavudine.

Notons que le rendement de cette réaction est de 93 %, alors que le rendement de la 1^re synthèse de la stavudine était de 79 %.

Il existe d'autres molécules passant par ce même procédé, le mécanisme faisant intervenir le composé numéro 1 n'est qu'un exemple parmi d'autres.

Le groupement triphénylméthyle va être retiré afin de créer la fonction alcool de la stavudine.

Parmi les différents procédés de synthèse de la stavudine, le plus courant et le plus utilisé consiste à déprotéger la fonction alcool primaire de la stavudine. Prenons l'exemple du composé 2, la fonction protectrice est un groupement triphénylméthyle. Ce réactif est mis en présence d'acide acétique dans de l'eau (tout ceci à une température de 50 °C pendant 2 h). On obtient finalement la stavudine avec un rendement de 93 %.

Mécanisme de dé-protection de l'alcool de la stavudine.

Mécanisme de dé-protection : l'acide acétique permet de protoner l'oxygène lié au groupement triphénylméthyle (cet oxygène se charge positivement), puis l'eau attaque l’atome de carbone central du groupement triphénylméthyle. Le triphénylméthanol est ainsi libéré.

Là encore, d'autres groupements peuvent substituer l'alcool primaire (par exemple, cela peut être un simple ester (COOCH3)), qui pourra être hydrolysé in fine.

En général, les patients qui montraient une résistance à la zidovudine, présentaient une résistance beaucoup moins importante pour la stavudine. Cependant, des études (réalisées en 1994) ont récemment montré, in vitro, qu’il existait des variants résistant à la stavudine. Lorsque ces variants étaient présents, ils présentaient une résistance 30 fois supérieure à la normale à la stavudine (provoquant une grande baisse de la CI50 de celle-ci). Cette résistance est due à une mutation du virus. En effet, au niveau du codon 50 (codant une thréonine), le virus a développé une mutagénèse spécifique lui attribuant une résistance face à la stavudine. Mais il existe également d’autres types de mutations qui rendent le virus du VIH résistant à d'autres traitements. En 1994, des chercheurs ont isolé une seconde souche mutante de VIH qui présentait une résistance 7 fois supérieure à la normale à la stavudine. Ce virus contient un changement de deux nucléotides au niveau du codon 75, ce qui provoque, entre autres, le remplacement d’une valine par une thréonine. Cette mutation confère une résistance croisée à la didanosine et à la zalcitabine (molécules pouvant faire partie de médicaments antirétroviraux). Notons que le virus résistant à la stavudine n'a pas pu être complètement isolé lors de ces études.

Plusieurs chercheurs ont comparé la cytotoxicité de la stavudine à celle de la zidovudine grâce à des tests, mais les résultats obtenus étaient différents. Dans certaines études, la stavudine était 20 à 100 fois moins toxique que la zidovudine, tandis que dans d'autres, la cytotoxicité des deux médicaments était similaire. Dans un test sur la toxicité neuronale in vitro, la stavudine a montré une toxicité moindre que la zidovudine. Par la suite, la didanosine et la zalcitabine ont été également présentées comme étant plus toxiques que la stavudine. La raison est que l'inhibition de la synthèse de l'ADN par la stavudine a lieu pour des concentrations inférieures par rapport à la zidovudine ou à la didanosine. Une diminution de la concentration de la molécule par rapport aux autres induit donc une diminution des effets secondaires de cette molécule, réduisant ainsi sa toxicité. L'interaction de la stavudine libre triphosphate et de la zidovudine libre triphosphate avec les ADN polymérases cellulaires (protéines servant à l’élongation de l'ADN) a été étudiée par plusieurs chercheurs. D'une manière générale, la stavudine triphosphate inhibe la γ-polymérase à des concentrations élevées. L'inhibition de la γ-polymérase a d’ailleurs été proposée comme un éventuel mécanisme de neuropathie périphérique induite par le médicament chez les patients infectés par le VIH.

Zerit contient comme excipients à effet notoire du lactose monohydrate et du lactose anhydre. Ce médicament est classé comme : -médicament à prescription restreinte -médicament à prescription initiale hospitalière -médicament à surveillance particulière.

La stavudine est administrée deux fois par jour par voie orale souvent sous la forme de gélules ou de poudre pour suspension buvable. La dose recommandée est de : -  40 mg toutes les 12 heures pour les patients adultes de 60 kg -  30 mg toutes les 12 heures pour les patients adultes pesant moins de 60 kg -  1 mg/kg toutes les 12 heures pour les enfants âgés de plus de 3 ans et pesant moins de 30 kg.

La dose doit être réduite pour les patients souffrant d’insuffisance rénale (il faut un suivi du patient pour vérifier la fonction rénale pendant la durée de traitement).

* Les effets secondaires rares :

- effet sur le pancréas (pancréatite = inflammation du pancréas) qui se manifeste par une douleur abdominale intense avec ou sans nausées et vomissements - acidose lactique qui peut être mortelle : accumulation d'acide lactique dans le sang - troubles osseux pouvant apparaître.

* Les effets secondaires à long terme :

- Lipoatrophie : diminution de la quantité de tissus graisseux au niveau de la peau et redistribution des graisses corporelles. Il existe des traitements comme le sculptra et le bio-alcamid (ils agissent en stimulant la production de collagène) ; de plus, l’hormone de croissance humaine et les stéroïdes anabolisants sont d’autres traitements possibles. - Des neuropathies périphériques : maladie des nerfs périphériques qui se caractérise le plus souvent par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs avec des sensations de brûlure et de picotement au niveau des pieds ou des mains. - De rares cas de leucopénie ont été observés (diminution du nombre de globules blancs pouvant augmenter le risque d’infection). - Effet sur le foie (hépatite). - Troubles rénaux : calculs rénaux. - Syndrome de reconstitution immunitaire : le système immunitaire peut se renforcer lors de la prise de stavudine, ainsi le système immunitaire du patient peut combattre des maladies et infections qui étaient au stade latent dans l’organisme. - L'hyperlipédimie, qui se traduit par une élévation du taux de triglycérides dans le sang (des prises de sang régulières au cours du traitement sont nécessaires pour le patient).

* Les effets secondaires fréquents :

-fatigue -troubles du sommeil, insomnies -perte de poids -maux de tête -nausées -diarrhées -des douleurs articulaires et musculaires -troubles psychiatriques : dépression.

Des réactions allergiques peuvent survenir sous forme de problèmes de peau (rougeurs, urticaires) ou de problèmes respiratoires. De plus, Zerit contient du sucre de lait (lactose), ainsi les personnes intolérantes au lactose et sous stavudine peuvent souffrir de nausées et de diarrhées. Il faut également noter qu'une consommation d'alcool sous stavudine peut augmenter le risque de problème de foie et de pancréas et donc aggraver les effets secondaires.

On ne connaît pas les effets de la stavudine chez la femme enceinte et on ignore encore les effets nocifs sur le développement du fœtus. Cependant, des anomalies congénitales et des avortements ont été notés. L’allaitement n'est pas recommandé, voire fortement déconseillé pour les femmes atteintes par le VIH, puisque le risque de contaminer le bébé par le lait maternel n'est pas nul.

Généralement, trois antiviraux sont prescrits simultanément dans le traitement de l'infection par le VIH  afin d'éviter que le virus résiste à ces principes actifs. C'était le cas pour le D4T qui fut commercialisé avec la lamivudine (inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse) et le névirapine (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) sous le nom générique « Triomune » dans les pays en développement. Cependant, ce générique n'est plus utilisé dans la trithérapie prescrite au début de la maladie pour cause d'effets indésirables importants.

Des interactions entre la stavudine et d'autres médicaments tels que la didanosine, la doxorubicine, l'hydroxyurée, la ribavirine ou la zidovudine peuvent avoir lieu, entraînant une aggravation des effets secondaires dans certains cas, ou l'inhibition de l'activité antivirale du D4T dans d'autres cas. Par exemple pour des hautes concentrations, la zidovudine sous sa forme monophosphate empêche la phosphorylation du D4T en sa forme active triphosphate. En effet, la zidovudine comme la stavudine est un substrat de l'enzyme thymidine kinase et donc se fixe sur les récepteurs de celle-ci . La zidovudine ayant une meilleure affinité envers les récepteurs de la thymidine kinase, elle s'y fixe. Les récepteurs sont donc saturés et la stavudine ne peut plus s'y fixer. La zidovudine est donc un antagoniste du D4T. Autre exemple,  la stavudine associée avec la didanosine entraîne une augmentation de la toxicité mitochondriale.