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Recherche médicale

La recherche médicale se divise en recherche fondamentale et clinique.

La recherche médicale fondamentale vise à mieux comprendre le corps humain et ses maladies.

La recherche médicale clinique se base sur les résultats de la recherche fondamentale pour inventer et prouver l’efficacité de nouveaux traitements[1] - [2].

Recherche médicale fondamentale

La recherche fondamentale en médecine vise à mieux comprendre le corps humain et ses maladies. Son spectre est très large et largement lié aux autres sciences. On peut principalement citer la biologie, la biochimie, l’histologie, l’anatomie, et la physiologie. La science est encore loin d’avoir percé tous les mystères de la vie. Les études de recherche fondamentale portent donc tant sur le fonctionnement normal que pathologique des systèmes vivants. Bien qu’elle n’ait pas d’application clinique directe, elle permet d’établir les fondements scientifiques sans lesquels rien n’est possible.

Recherche clinique

La recherche clinique se base sur les résultats de la recherche fondamentale pour inventer et prouver l’efficacité de nouveaux traitements ou techniques. La première étape de la recherche clinique est appelée « recherche pré-clinique ». Cette recherche appliquée est effectuée par des laboratoires universitaires ou pharmaceutiques, sur des modèles biologiques (tests in-vitro) ou animaux (tests in-vivo). Lorsque les chercheurs pensent avoir trouvé un traitement efficace, on passe à l’étape suivante appelée « étude clinique ». Elle passe par la comparaison rigoureuse et objective, chez des malades, du diagnostic, du traitement prometteur et des meilleurs traitements connus. Cette comparaison des stratégies diagnostiques et thérapeutiques, dans des conditions de pratique courante, au moindre coût, correspond au concept américain de « comparative effectiveness research ».

Plus largement, on appelle « étude clinique » toute investigation menée sur des sujets humains en vue de découvrir ou de vérifier les effets cliniques et pharmacologiques d'un produit de recherche (nouveau médicament par exemple), ou encore d'étudier la façon dont un produit de recherche est absorbé, distribué, métabolisé et excrété afin d'en évaluer la sécurité ou l'efficacité. Une étude clinique peut également avoir pour but de développer ou d’évaluer de nouveaux équipements (imagerie médicale, …) ou de nouvelles techniques préventives, diagnostiques ou thérapeutiques.

Processus

Développer et mettre sur le marché un vaccin ou un médicament après qu'un composé efficace ait été identifié est un long processus et coûteux[3]. Il passe par la recherche en laboratoire sur les micro-organismes et le modèle animal, par le dépôt d'une demande d'autorisation d' essais cliniques sur l'homme ; essais de phase I à III, par une approbation réglementaire et une demande de mise sur le marché[4] - [5]. Sauf pour le vaccin grippal mis à jour annuellement, ceci prend généralement plus d'une décennie[3] - [4] - [5].

Produire un vaccin ou médicament antiviral commence par l'identification d'aspects chimiques ou biochimiques et de molécules d'intérêt prophylactique, la vérification de leur stabilité, solubilité, etc. Ceci se fait partir de l'étude de modélisation, de l'étude de l'activité antivirale et d'éventuels effets secondaires observée in vitro puis in vivo[4] - [5] - [6].

Leur base peut être de nouvelles entités chimiques ou biochimiques prometteuses, candidates pour un vaccin ou un antiviral, ou il peut s'agir d'anciens médicaments prévus pour d'autres maladies qui se montrent efficaces contre une cible biologique liée à la maladie. Leur innocuité/toxicité, pharmacocinétique et leur métabolisation doit être testée chez l'homme[3] - [4] - [5] avant et pendant les essais cliniques qui précisera aussi la dose et le calendrier d'utilisation.

L'industrie pharmaceutique doit ensuite passer au stade industriel, en optimisant son processus de production[4] - [5]. Ils examinent en outre le produit de l'aptitude au paquet comme capsules, comprimés, aérosols, injectable par voie intramusculaire, sous - cutanée injectable ou par voie intraveineuse des formulations. Ensemble, ces processus sont connus dans le développement pré-clinique et clinique sous le nom de chimie, fabrication et contrôle (CMC)[4].

Les autorités sanitaires vérifient le respect des exigences réglementaires[3]. après la demande de permis d'investigation de nouveau médicament (IND) ou de demande de licence biologique pour un vaccin[3] - [4] - [5] - [6], des tests pré-cliniques déterminent la toxicité et les effets secondaires [3] - [4]. C'est une exigence réglementaire qu'une évaluation de la toxicité des principaux organes soit effectuée (effets sur le cœur et les poumons, le cerveau, les reins, le foie et l'appareil digestif), ainsi que les effets sur d'autres parties du corps qui pourraient être affectées par le médicament (par exemple, la peau si le nouveau vaccin doit être administré par injection cutanée). De plus en plus, ces tests sont effectués en utilisant des méthodes in vitro (par exemple, avec des cellules isolées), mais de nombreux tests ne peuvent être effectués qu'en utilisant des animaux de laboratoire pour démontrer l'interaction complexe du métabolisme et de l'exposition aux médicaments sur la toxicité[4].

Si l'IND est approuvé, le développement passe à la phase clinique[3] et la progression des performances chez l'homme (si un vaccin est en cours de développement aux États-Unis) est surveillée par la FDA dans un « processus d'approbation du vaccin[7] ».

Phases d'essais cliniques

Les essais cliniques comportent trois Ă  quatre Ă©tapes[3] - [8] :

  • les essais de phase I, gĂ©nĂ©ralement sur des volontaires sains, dĂ©terminent la sĂ©curitĂ© et le dosage ;
  • les essais de phase II sont utilisĂ©s pour Ă©tablir une lecture initiale de l'efficacitĂ© et explorer davantage l'innocuitĂ© chez un petit nombre de personnes atteintes de la maladie ciblĂ©e par les RCE ;
  • les essais de phase III sont des essais randomisĂ©s contrĂ´lĂ©s visant Ă  dĂ©terminer l'innocuitĂ© et l'efficacitĂ© d'un nombre suffisamment important de personnes atteintes de l'infection. Si l'innocuitĂ© et l'efficacitĂ© sont prouvĂ©es de manière adĂ©quate, les tests cliniques peuvent s'arrĂŞter Ă  ce stade et le NCE passe au stade de la demande de nouveau mĂ©dicament (NDA)[3] ;
  • les essais de phase IV sont des essais post-approbation qui sont parfois une condition attachĂ©e par la FDA, Ă©galement appelĂ©s Ă©tudes de surveillance post-commercialisation. Jusqu'Ă  ce qu'un vaccin soit fourni Ă  la population gĂ©nĂ©rale, tous les effets secondaires indĂ©sirables potentiels restent non identifiĂ©s, ce qui nĂ©cessite que les vaccins soient soumis Ă  des Ă©tudes de phase IV avec des rapports rĂ©guliers du fabricant au Système de dĂ©claration des Ă©vĂ©nements indĂ©sirables des vaccins (VAERS) pour identifier les problèmes après le dĂ©but de l'utilisation dans la population[7].

Le processus de définition des caractéristiques du médicament ne s'arrête pas une fois qu'un NCE commence des essais cliniques sur l'homme. En plus des tests requis pour déplacer un nouveau vaccin ou médicament antiviral dans la clinique pour la première fois, les fabricants doivent s'assurer que toutes les toxicités chroniques ou à long terme sont bien définies, y compris les effets sur les systèmes non contrôlés auparavant (fertilité, reproduction, système immunitaire, entre autres)[4] - [7].

Si un vaccin candidat ou un composĂ© antiviral Ă©merge de ces tests avec un profil de toxicitĂ© et d'innocuitĂ© acceptable, et que le fabricant peut en outre montrer qu'il a l'effet souhaitĂ© dans les essais cliniques, alors le portefeuille de preuves NCE peut ĂŞtre soumis pour approbation de commercialisation dans les diffĂ©rents pays. oĂą le fabricant prĂ©voit de le vendre[3]. Aux États-Unis, ce processus est appelĂ© une « demande de nouveau mĂ©dicament Â» ou NDA[3] - [4].

La plupart des RCE échouent pendant le développement du médicament, soit parce qu'ils ont une toxicité inacceptable, soit parce qu'ils n'ont tout simplement pas l'effet escompté sur la maladie ciblée, comme l'ont montré les essais cliniques[3] - [4].

Coût

Une Ă©tude de 2010 a Ă©valuĂ© les coĂ»ts capitalisĂ©s et remboursables pour la mise sur le marchĂ© d'un seul nouveau mĂ©dicament Ă  environ 1,8 milliard de dollars et 870 millions de dollars, respectivement[9]. Une estimation du coĂ»t mĂ©dian des essais de 2015-2016 pour le dĂ©veloppement de 10 mĂ©dicaments anticancĂ©reux Ă©tait de 648 millions de dollars amĂ©ricains[10]. En 2017, le coĂ»t mĂ©dian d'un essai pivot dans toutes les indications cliniques Ă©tait de 19 millions de dollars[11]. Le coĂ»t moyen d'un essai pivot pour dĂ©montrer son Ă©quivalence ou sa supĂ©rioritĂ© par rapport Ă  un mĂ©dicament existant approuvĂ© Ă©tait de 347 millions de dollars[11].

Le coût total de la mise sur le marché d'un nouveau médicament (c'est-à-dire d'une nouvelle entité chimique) — de la découverte aux essais cliniques jusqu'à l'approbation — est complexe et controversé. En règle générale, les entreprises dépensent des dizaines à des centaines de millions de dollars américains[11] - [12].

Dans une analyse des coĂ»ts de dĂ©veloppement de mĂ©dicaments pour 98 sociĂ©tĂ©s sur une dĂ©cennie, le coĂ»t moyen par mĂ©dicament dĂ©veloppĂ© et approuvĂ© par une sociĂ©tĂ© pharmaceutique unique Ă©tait de 350 millions de dollars[13]. Mais pour les entreprises qui ont approuvĂ© entre huit et treize mĂ©dicaments sur dix ans, le coĂ»t par mĂ©dicament a atteint 5,5 milliards de dollars, principalement en raison de l'expansion gĂ©ographique du marketing et des coĂ»ts permanents des essais de phase IV et de la surveillance continue de la sĂ©curitĂ©[13].

Les alternatives au développement de médicaments conventionnels ont pour objectif pour les universités, les gouvernements et l'industrie pharmaceutique de collaborer et d'optimiser les ressources[14].

Taux de réussite

Une Ă©tude couvrant les annĂ©es 1980 et 1990 a rĂ©vĂ©lĂ© que seulement 21,5% des candidats-mĂ©dicaments qui ont commencĂ© les essais de phase I ont finalement Ă©tĂ© approuvĂ©s pour la commercialisation[15]. Au cours de la pĂ©riode de 2006 Ă  2015, le taux de rĂ©ussite Ă  l'obtention de l'approbation de la phase I pour les essais de phase III rĂ©ussis Ă©tait infĂ©rieur Ă  10 % en moyenne et Ă  11,5 % pour les vaccins[16]. Les taux d'Ă©chec Ă©levĂ©s associĂ©s au dĂ©veloppement pharmaceutique sont appelĂ©s « taux d'attrition », ce qui nĂ©cessite des dĂ©cisions pendant le dĂ©veloppement du mĂ©dicament pour « tuer Â» les projets tĂ´t afin d'Ă©viter des Ă©checs coĂ»teux[16] - [17]. Dans de nombreux cas, le programme intelligent et la conception des essais cliniques peuvent empĂŞcher les rĂ©sultats faussement nĂ©gatifs[16]. Des Ă©tudes et des comparaisons bien conçues de dĂ©termination de la dose avec un placebo et un bras de traitement de rĂ©fĂ©rence jouent un rĂ´le majeur dans l'obtention de donnĂ©es fiables[16].

Typologie des recherches cliniques

Recherches interventionnelles

Une recherche est dite interventionnelle si elle modifie la prise en charge des patients ou si elle nécessite une procédure supplémentaire ou inhabituelle de surveillance ou de diagnostic.

Les recherches interventionnelles impliquent d'obtenir un avis du comité de protection des personnes. Il est impératif de recevoir une autorisation de l'ANSM ainsi que l'accord du patient.

Recherches portant sur les soins courants

Toute recherche impliquant une intervention relevant d'une pratique courante et nécessitant une procédure supplémentaire ou inhabituelle de surveillance ou de diagnostic. La recherche portant sur les soins courants nécessite l'avis du comité de protection des personnes, de notifier l'ANSM, l'avis du Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le domaine de la santé, l'autorisation de la Commission nationale de l’informatique et des libertés ainsi que la non-opposition du patient.

Recherches non interventionnelles

« Etude dans le cadre de laquelle le ou les médicaments sont prescrits de la manière habituelle conformément aux conditions fixées dans l’autorisation de mise sur le marché. L’affectation du patient à une stratégie thérapeutique donnée n’est pas fixée à l’avance par un protocole d’essai, elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament est clairement dissociée de celle d’inclure le patient dans l’étude. Aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance ne doit être appliquée aux patients et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies »
- Recherches effectuées sur des patients (suivi de cohorte)
- Recherches effectuées sur des prélèvements (collections biologiques) : toute recherche sur des prélèvements biologiques issus du soin dont une partie est détournée pour la recherche. Ce type d'étude se fait donc sur un prélèvement déjà effectué et non sur un malade.
- Recherches effectuées sur des données : toute étude portant sur les données issues du soin détournées pour la recherche. Ce type d'étude se fait donc sur des données déjà recueillies et non sur un malade.

Acteurs de la recherche clinique

Il existe différents acteur dans la recherche clinique :

  • Le promoteur : c'est la personne physique ou morale qui est Ă  initiative de la recherche et qui en vĂ©rifie le financement ;
  • L'investigateur : personne physique qui dirige et surveille la rĂ©alisation de la recherche conformĂ©ment au protocole Ă©tabli. Ce doit ĂŞtre un mĂ©decin inscrit Ă  l'Ordre des mĂ©decins. Lorsque la recherche est multicentrique (dans plusieurs centres), il peut y avoir plusieurs investigateurs dont un principal ;
  • Les collaborateurs : personnes physiques, membres de l'Ă©quipe de investigateur, ils peuvent ĂŞtre mĂ©decin ou non ;
  • Les participants : personnes physiques volontaires participant Ă  la recherche ;
  • Le comitĂ© de protection des personnes : comitĂ© agrĂ©Ă© par le Ministère de la SantĂ© composĂ© de professionnels de santĂ© et de personnes issus de la sociĂ©tĂ© civile, veillant Ă  la validitĂ© de la recherche dans le respect des conditions fixĂ©es par la loi. Il Ă©met deux avis consultatifs sur la validitĂ© scientifique (la pertinence de la recherche) et sur l’aspect Ă©thique de la recherche[18].

Recherche sur les humains

Bien que les tests in vitro ou sur des modèles animaux apportent des informations précieuses dans les premières étapes des recherches, seuls des tests sur êtres humains peuvent confirmer que les résultats obtenus lors de ces étapes sont transposables à l'homme. Or, de nombreuses études scientifiques (Brey et al., Neurology, 2004) soulignent les difficultés auxquelles sont confrontés les chercheurs lors de la recherche de volontaires et l’impact négatif de cette situation sur les avancées de la médecine. Autant certaines causes sont médiatisées (don de sang, d'organes), autant jouer « cobaye » reste tabou et mal vu par l’opinion publique.

Cette mauvaise presse dans l'opinion publique n'est pas tout à fait fondée. Bien que certains accidents aient eu lieu lors d'essais cliniques (comme à Rennes en 2016), le risque reste minime et comparable à celui de la plupart des activités quotidiennes (rouler en voiture, prendre l'avion, etc.). En Europe, la recherche sur les humains est strictement réglementée, principalement par la Déclaration d’Helsinki et le règlement européen n° 536/2014.

Le cadre légal français "s'accompagne d'une catégorisation tripartite en fonction du degré de risque encouru par les participants (recherche interventionnelle ; recherche à risques et contraintes minimes, et autres que celles portant sur les médicaments ; recherche observationnelle[19]).

Un élément primordial de cette réglementation concerne le « consentement libre et éclairé », qui doit être obtenu du volontaire avant toute expérience, en connaissance de cause et libre de toute influence externe.

Volontaires sains

Certaines études, par exemple celles sur l'homme normal ou les essais thérapeutiques de phase 1, requièrent des « volontaires sains », c’est-à-dire sans pathologie qui puisse perturber les résultats de l’étude. Néanmoins, personne n'est parfait : chacun souffre ou a souffert, un jour ou un autre, d'une maladie ou d'une anomalie. Il faut donc comprendre le terme « volontaire sain » par rapport au contexte. Pour un test dermatologique, un sujet qui souffre d'hypertension peut être considéré « sain ». Il n'en va pas de même si l'essai porte sur un médicament hypotenseur.

Volontaires malades

Les volontaires malades pour la recherche médicale sont les personnes qui participent à une expérience liée à leur maladie. Bien que les essais thérapeutiques de médicaments soient les plus répandus, les recherches peuvent également porter sur la compréhension fondamentale de la maladie ou le développement de nouvelles techniques préventives, diagnostiques ou thérapeutiques.

Études randomisées

La meilleure manière de mener des études pour améliorer le traitement d'une affection grave est de concevoir un protocole d'étude, où on compare deux « bras » de l'étude, à savoir deux (ou plusieurs) attitudes thérapeutiques. Les patients qui acceptent d'être inclus dans l'étude sont tirés au sort (random signifie « au hasard », en anglais), afin de se voir attribuer un des traitements de l'étude. Lorsque assez de patients ont été inclus, et que la durée du traitement a été suffisante, des statisticiens comparent les résultats afin de voir quel est le traitement qui donne les meilleurs résultats (plus grande proportion de malades guéris, survie allongée, moins grande toxicité pour des survies identiques, meilleure qualité de vie, etc.). Idéalement, le médecin qui assure le suivi quotidien du patient ne connaît pas le bras dans lequel se trouve le malade. Ceci permet d'éviter l'enthousiasme du médecin qui serait persuadé, au départ, qu'un bras est supérieur à un autre.

Il faut rappeler qu'il arrive régulièrement que le nouveau traitement, fruit d'un raisonnement sur des bases toujours incomplètes (les médecins ne savent pas tout de l'homme ni de ses affections) donne des résultats moins bons que les anciens traitements ; c'est ce qui justifie la réalisation de telles études randomisées en double aveugle.

Annexes

Références

  1. « définition et fonctionnement recherche médicale appliquée », sur Fondation de l'Avenir (consulté le )
  2. « Présentation – Recherche Clinique Paris Descartes Necker Cochin » (consulté le )
  3. « The Drug Development Process », US Food and Drug Development, (consulté le )
  4. (en) Jeffrey Strovel, Sitta Sittampalam, Nathan P. Coussens, Michael Hughes, Inglese, Kurtz, Andalibi, Patton et Austin, « Early Drug Discovery and Development Guidelines: For Academic Researchers, Collaborators, and Start-up Companies », dans Assay Guidance Manual, Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences,
  5. (en) Taylor, « The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development », Issues in Environmental Science and Technology, Royal Society of Chemistry,‎ , p. 1–33 (ISBN 978-1-78262-189-8, DOI 10.1039/9781782622345-00001, lire en ligne)
  6. (en) « Vaccine Testing and the Approval Process », US Centers for Disease Control and Prevention, (consulté le )
  7. (en) « Vaccine Product Approval Process », sur www.fda.gov, US Food and Drug Administration, (consulté le )
  8. (en) Ciociola AA et al., « How drugs are developed and approved by the FDA: current process and future directions », Am J Gastroenterol, vol. 109, no 5,‎ , p. 620–3 (PMID 24796999, DOI 10.1038/ajg.2013.407)
  9. (en) Paul, Mytelka, Dunwiddie et Persinger, « How to improve R&D productivity: The pharmaceutical industry's grand challenge », Nature Reviews Drug Discovery, vol. 9, no 3,‎ , p. 203–14 (PMID 20168317, DOI 10.1038/nrd3078)
  10. (en) Prasad et Mailankody, « Research and development spending to bring a single cancer drug to market and revenues after approval », JAMA Internal Medicine, vol. 177, no 11,‎ , p. 1569–1575 (ISSN 2168-6106, PMID 28892524, PMCID 5710275, DOI 10.1001/jamainternmed.2017.3601)
  11. (en) Moore, Zhang, Anderson et Alexander, « Estimated costs of pivotal trials for novel therapeutic agents approved by the US Food and Drug Administration, 2015-2016 », JAMA Internal Medicine, vol. 178, no 11,‎ , p. 1451–1457 (ISSN 2168-6106, PMID 30264133, PMCID 6248200, DOI 10.1001/jamainternmed.2018.3931)
  12. (en) Sertkaya, Wong, Jessup et Beleche, « Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States », Clinical Trials, vol. 13, no 2,‎ , p. 117–26 (PMID 26908540, DOI 10.1177/1740774515625964)
  13. (en) Herper, Matthew, « The Cost Of Creating A New Drug Now $5 Billion, Pushing Big Pharma To Change », sur www.forbes.com, Forbes, Pharma & Healthcare, (consulté le )
  14. (en) Maxmen A, « Busting the billion-dollar myth: how to slash the cost of drug development », Nature, vol. 536, no 7617,‎ , p. 388–90. (PMID 27558048, DOI 10.1038/536388a, Bibcode 2016Natur.536..388M)
  15. (en) « R&D costs are on the rise », Medical Marketing and Media, vol. 38, no 6,‎ , p. 14 (lire en ligne [archive du ])
  16. (en) « Clinical Development Success Rates 2006-2015 » [PDF], sur www.bio.org, BIO Industry Analysis,
  17. (en) Wang Y., « Extracting Knowledge from Failed Development Programmes », Pharm Med, vol. 26, no 2,‎ , p. 91–6. (DOI 10.1007/BF03256897, lire en ligne)
  18. Code de la santé publique - Article D1123-34 (lire en ligne)
  19. Alexandre Cohen, La recherche médicale de défense, L'Harmattan, , p. 30

Bibliographie

  • (en) A. Indrayan, « Elements of medical research », J. Med. Res., vol. 119, no 3, p. 93-100, 2004.
  • (en) L. Highleyman, « A guide to clinical trials. Part II: interpreting medical research », BETA, vol. 18, no 2, p. 41-47, 2006.
  • Alexandre Cohen, La recherche mĂ©dicale de dĂ©fense, Éd. L'Harmattan, Coll. Droit de la bioĂ©thique, 2023 (ISBN 9782140331244)

Articles connexes

Liens externes

Page du gouvernement sur la recherche biomédicale (Ministère de la Santé)

Page du gouvernement sur la recherche biomédicale (Ministère des armées)

Histoire de la recherche médicale et en santé publique dans la France du XXe siècle (HISTRECMED)

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