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Patrick Mehlen

Patrick Mehlen, né en 1968, est un biologiste français. Il est directeur de recherche au Centre national de recherche scientifique (CNRS) au Centre Léon-Bérard, centre de recherche en cancérologie de Lyon qu'il dirige[1].

Patrick Mehlen
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Fonction
Directeur de recherche au CNRS
Biographie
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A travaillé pour
Centre LĂ©on-BĂ©rard (depuis le )
Délégation Rhône Auvergne (d) (depuis le )
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Biographie

Patrick Mehlen rencontre les récepteurs à dépendance pour la première fois en 1997, à La Jolla, Californie[2]. Il ne s’agit alors que de récepteurs à fonctionnement inhabituel et son travail avec Dale Bredesen permettra de comprendre qu’ils induisent la mort des cellules en l’absence de messager. De retour à Lyon, Patrick Mehlen poursuit avec sa propre équipe l’exploration de ces récepteurs et met en lumière leur rôle crucial in vivo.

Il a été démontré que les récepteurs à dépendance, encore inconnus il y a 20 ans, sont essentiels dans la médiation d’un large spectre de processus aussi divers que le développement embryonnaire, l’oncogenèse (tout particulièrement l’invasion et la métastase), la neurodégénération (maladies d’Alzheimer et de Parkinson incluses), l’ostéoporose et le vieillissement[3]. Patrick Mehlen a été élu en 2013 à l’Académie des sciences[4].

Parcours scientifique

Patrick Mehlen, ancien élève de l’École normale supérieure de Lyon, soutient sa thèse (PhD) à l’université Claude-Bernard en 1995. De 1997à 1998 il passé deux années sabbatiques au Burnham Institute for Medical Research, program on "Aging and Cell Death" - Pr D.E. Bredesen. Revenu en France il devient chef du groupe “Apoptose et Différenciation” au laboratoire - CNRS UMR5534, CGMC jusqu’en 2004. Puis il devient directeur de l’unité de recherche "Apoptose, Cancer et Développement" - CNRS FRE2870 puis UMR5238 au Centre Léon Bérard jusqu’en 2011. Il intègre le Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon dont il devient directeur en 2019. Il est également directeur de la Recherche Translationnelle et de l'Innovation au Centre Léon Bérard depuis 2013, directeur du Laboratoire d'Excellence DEVweCAN depuis 2011 et directeur de l'Institut Rabelais pour la recherche interdisciplinaire sur le Cancer (Institut Convergence) depuis 2018.

Travaux scientifiques

Patrick Mehlen a été l'un des découvreurs du paradigme des récepteurs à dépendance : d’un mécanisme original de mort cellulaire aux essais cliniques; expliqué ci-dessous et qui constitue l'exposé de ses travaux scientifiques.

Il y a quelques années, un concept original de biologie cellulaire avait été proposé: alors que le dogme classique postulait que les récepteurs transmembranaires sont inactifs à moins d'être liés par leur ligand spécifique, il a été proposé que certains récepteurs puissent être actifs non seulement en présence de leur ligand, mais également en leur absence. Dans ce dernier cas, la signalisation en aval de ces récepteurs non liés conduit à la mort cellulaire programmée, encore appelée apoptose. Ces récepteurs ont par conséquent été nommés «récepteurs à dépendance», car leur présence à la surface de la cellule rend la survie de celle-ci dépendante de la présence dans l’environnement cellulaire de son ligand respectif[5]. À ce jour, Mehlen et ses collaborateurs ont identifié ou ont participé à l'identification des récepteurs à dépendance les plus connus.

Au-delà de l’intérêt fondamental de l’étude d’un récepteur capable de transduire deux signaux antagonistes - un "positif" en présence de ligand conduisant à la différenciation, à la prolifération ou à la migration de cellules et un "négatif" en l’absence de ligand conduisant au suicide cellulaire, ils ont proposé que cette double fonction puisse amener ces récepteurs à jouer un rôle clé à la fois pendant le développement embryonnaire et dans la régulation de la tumorigenèse.

Dans le contexte de leur implication dans le développement embryonnaire, ils ont émis l’hypothèse que l’activité pro-apoptotique de ces récepteurs de dépendance est cruciale pour le développement du système nerveux en tant que mécanisme «autorisant» le guidage, la migration ou la localisation neuronale dans des situations de présence de ligand. Ainsi, ils ont constaté que le récepteur Sonic Hedgehog (Shh) Patched est un récepteur de dépendance et que sa capacité à induire l’apoptose en l’absence de Shh est essentielle au développement adéquat du tube neural[6] - [7]. Ils ont également montré que les récepteurs de netrin-1 DCC et UNC5H régulent la mort / la survie de neurones spécifiques pendant le développement du système nerveux[8] - [9]. Cette implication ne se limite pas au système nerveux en développement, car ils ont montré l'importance de l'apoptose induite par l'UNC5H dans la formation des vaisseaux sanguins - angiogenèse[10] - [11].

Dans le contexte du cancer, ils ont formulé l'hypothèse selon laquelle ces récepteurs sont des suppresseurs de tumeurs qui limiteraient la progression cancéreuse[12] en induisant l'apoptose des cellules tumorales en dehors des territoires d'accessibilité / disponibilité des ligands[13] - [14]. Ils se sont particulièrement intéressés aux récepteurs qui se lient au ligand netrin-1 –i.e., DCC et UNC5H-. Ils ont montré que DCC et UNC5H sont tous des récepteurs de dépendance dans les cellules cancéreuses: alors qu’en présence de leur ligand netrin-1, ils transduisent des signaux «positifs» classiques, en l’absence de netrin-1, ils déclenchent activement l’apoptose[15] - [16] - [17] - [18] - [19] - [20] - [21]. Fait intéressant, DCC et UNC5H sont considérés comme des suppresseurs de tumeurs car leur expression est perdue dans de nombreux cancers[22] - [23] suggérant que la présence de ces récepteurs est une contrainte pour la progression tumorale. Cela a en fait été prouvé formellement en montrant que chez la souris, l'invalidation de UNC5H3, la surexpression de netrin-1 dans le tube digestif ou l'inactivation spécifique de l'activité pro-apoptotique du DCC entraînaient, de manière similaire, la progression des cancers[24] - [25]. Ainsi, les cancers agressifs qui se développent sont des cancers pour lesquels les cellules tumorales bloquent les voies des récepteurs à dépendance[26] - [27] - [28] - [29] et un mécanisme pour cette inactivation de cette voie de mort cellulaire est que les cellules tumorales acquièrent une sécrétion autocrine de netrin-1. Ces chercheurs ont alors montré qu’un agent bloquant l’interaction entre netrin-1 et ses récepteurs permettait in vitro de conduire à la mort des cellules tumorales et chez l’animal à un contrôle de la progression tumorale. Dans cette optique, ils ont généré un candidat médicament -anticorps anti-netrin-1/NP137- qui est testé actuellement sur des patients atteint de cancers très avancés avec des signes d’activité clinique très encourageant.

Notes et références
  1. « Synergie Lyon Cancer »
  2. « La Jolla »
  3. « CRCL »
  4. « Académie des sciences »
  5. Mehlen P. et al., « The DCC gene product induces apoptosis by a mechanism requiring receptor proteolysis. », Nature,‎
  6. Thibert et al., « Inhibition of neuroepithelial patched-induced apoptosis by sonic hedgehog. », Science,‎
  7. Mille et al., « The Patched dependence receptor triggers apoptosis through a DRAL-caspase-9 complex. », Nat Cell. Biol,‎
  8. Furne et al., « Netrin-1 is a survival factor during commissural neuron navigation. », PNAS,‎
  9. Tang et al., « Netrin-1 Mediates Neuronal Survival Through PIKE-L Interaction With the Dependence Receptor UNC5B. », Nat. Cell. Biol,‎
  10. Castets et al., « Inhibition of endothelial cell apoptosis by netrin-1 during angiogenesis. », Dev Cell,‎
  11. Guenebeaud et al., « The dependence receptor UNC5H2 triggers apoptosis via PP2A-mediated dephosphorylation of DAP kinase. », Mol Cell,‎
  12. Mazelin et al., « Netrin-1 controls colorectal tumorigenesis by regulating apoptosis. », Nature,‎
  13. Mehlen et Puisieux, « Metastasis: a question of life or death. », Nat. Rev. Cancer,‎
  14. Mehlen al., « Novel roles for Slits and netrins: axon guidance cues as anti-cancer targets? », Nat Rev. Cancer,‎
  15. Mehlen et al., « The DCC gene product induces apoptosis by a mechanism requiring receptor proteolysis. », Nature,‎
  16. Corset et al., « Netrin-1 induced growth cone attraction and cAMP production is mediated via interaction with the Adenosine A2b receptor. », Nature,‎
  17. Forcet et al., « DCC-dependent MAPK activation is required for netrin-1 mediated axon outgrowth. », Nature,‎
  18. Llambi et al., « Netrin-1 acts as a survival factor via its receptors UNC5H and DCC. », EMBO J,‎
  19. Llambi et al., « The dependence receptor UNC5H2 mediates apoptosis through DAP kinase. », EMBO J,‎
  20. Guenbeaud et al., « The dependence receptor UNC5H2 triggers apoptosis via PP2A-mediated dephosphorylation of DAP kinase. », Mol Cell,‎
  21. Dominici et al., « Floor-plate-derived netrin-1 is dispensable for commissural axon guidance. », Nature,‎
  22. Mehlen et Gibert, « Dependence receptors and cancer: addiction to trophic ligands. », Cancer Res,‎
  23. Thiebault et al., « The netrin-1 receptors UNC5H are putative tumor suppressors controlling cell death commitment. », PNAS,‎
  24. Bernet et al., « Inactivation of the UNC5C Netrin-1 receptor is associated with tumor progression in colorectal malignancies. », Gastroentérologie,‎
  25. Castets et al., « DCC constrains tumor progression via its dependence receptor activity. », Nature,‎
  26. Fitamant et al., « Netrin-1 expression confers a selective advantage for tumor cell survival in metastatic breast cancer », PNAS,‎
  27. Delloye et al., « Interference with Netrin-1 and Tumor Cell Death in Non–Small Cell Lung Cancer. », JNCI,‎ 2009a
  28. Delloye et al., « Netrin-1 acts as a survival factor for aggressive neuroblastoma. », JEM,‎ 2009b
  29. Broutier et al., « Targeting netrin-1/DCC interaction in Diffuse Large-B and Mantle Cell Lymphoma. », EMBO MM,‎

Liens externes
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