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Myosine

La myosine est une protéine qui joue un rôle fondamental dans les mécanismes de la contraction musculaire. Cette protéine intracytoplasmique se rencontre donc dans les cellules à activité contractile des vertébrés, telles que les cellules musculaires.

Portion de la structure de la myosine, les chaînes lourdes sont coloriées en rouge à gauche de l'image et les chaînes légères en jaune et orange.

Elle intervient également en tant que moteurs moléculaires associés aux microfilaments dans le déplacement d'organites au sein de la cellule.

Classification

La famille des myosines regroupe 18 protéines différentes (de I à XVIII).

Il existe plusieurs types de myosines, qui diffèrent par le nombre de « têtes » (une ou deux), par la longueur des différentes parties la constituant.

Les myosines ont la propriété de se déplacer vers l'extrémité positive du microfilament.

La myosine de type I, dite non conventionnelle fonctionne comme monomère. Elle permet le transport de vésicule d'endocytose ou d'exocytose le long des microfilaments à proximité de la membrane cellulaire. Elle a une tête globuleuse qui permet l'attache au microfilaments et l'hydrolyse de l'ATP, et une queue linéaire très courte car elle ne dimérise pas. La vésicule sera alors coiffée de myosine I qui va marcher le long des microfilaments vers l'extrémité +.

La myosine de type II, dite myosine conventionnelle, fonctionne comme dimère. Elle constitue l'appareil contractile du muscle strié squelettique.

Constitution

Elle est composĂ©e de deux chaĂ®nes lourdes (dimère) de 2 000 acides aminĂ©s dont les extrĂ©mitĂ©s C-terminales en hĂ©lice α sont surenroulĂ©es, ce qui confère Ă  la myosine la forme rigide d'un bâtonnet de 180 nm, et dont les tĂŞtes N-terminales de 190 acides aminĂ©s constituent les domaines moteurs. Sont associĂ©es Ă  ces deux chaĂ®nes lourdes deux paires de chaĂ®nes lĂ©gères : une paire de chaĂ®nes lĂ©gères dites essentielles (ELC), et une paire de chaĂ®nes lĂ©gères dites rĂ©gulatrices (RLC) qui stabilisent la longue hĂ©lice près du domaine N-terminal (tĂŞte), dans la rĂ©gion du cou qui forme le bras de levier.

Les chaĂ®nes lourdes de myosine peuvent ĂŞtre coupĂ©es par la trypsine en deux parties, la queue appelĂ©e aussi mĂ©romyosine lĂ©gère (LMM) et la tĂŞte, constituĂ©e en partie de la portion globulaire de la molĂ©cule. Cette dernière est appelĂ©e mĂ©romyosine lourde (HMM). La mĂ©romyosine lourde peut, Ă  son tour ĂŞtre subdivisĂ©e en deux parties, le subfragment 1 (S1) et le subfragment 2 (S2). S1 est une association de trois sous unitĂ©s de 25, 50 et 20 kDa formant la partie globulaire de la molĂ©cule. Elle contient les domaines moteurs qui sont des sous unitĂ©s de 50 et 20 kDa. Ces domaines moteurs possèdent l’activitĂ© ATPase et le site de fixation avec l’actine. La sous unitĂ© de 20 kDa fixe les chaĂ®nes lĂ©gères.

Formes

Il existe différentes isoformes de chaînes lourdes dans le muscle strié squelettique, certaines associées à une vitesse de contraction rapide (MHC-2a, MHC-2d/2x, MHC-2b), d’autres à une vitesse de contraction lente (MHC-1, nommé aussi MHC-1β). Cependant il existe d’autres isoformes de myosine spécifiques de certains muscles (MHC extra-oculaire, MHC mandibulaire) mais aussi une isoforme spécifique du cœur (MHC Iα). Pendant le développement, deux autres isoformes sont aussi exprimées (MHC embryonnaire et MHC néonatal).

L’expression de ces isoformes de chaîne lourde de myosine, dépend du type de fibre (rapide, lente) mais aussi de l’espèce. Ainsi chez l’homme l’isoforme la plus rapide, hormis dans le muscle extra-oculaire (où l’isoforme MHC extra-oculaire est exprimée), est l’isoforme MHC 2x alors que chez les rongeurs, c’est l’isoforme MHC-2b. Il existe aussi différentes isoformes de chaînes légères de myosine. En ce qui concerne les chaînes légères essentielles, 5 isoformes majeures ont été identifiées chez les mammifères. MLC 1 rapide (MLC – 1 f) et MLC – 3 rapide (MLC – 3 f) sont exprimées dans les muscles rapides. MLC – 1 lente α (MLC – 1 S α) et MLC 1 lente β (MLC – 1 S β) aussi appelée MLC 1 lente ventriculaire (MLC-1 S/V) sont exprimées dans les muscles lents mais aussi respectivement dans les muscles lisses et les ventricules du muscle strié cardiaque. MLC – 1 S α est l’isoforme majoritaire dans les muscles striés squelettiques humains et de lapin, faiblement exprimée chez le rat et est inexistante chez la souris adulte. Au cours du développement, une autre isoforme est exprimée la MLC embryonnaire (MLC 1 emb). Cette isoforme est aussi exprimée dans l’oreillette du muscle strié cardiaque.

Mode d'action

Lorsque la caldesmone est phosphorylée par la PKC, la myosine s'associe à une autre protéine, l'actine, au niveau des têtes de chaînes légères. La contraction des fibres musculaires résulte du glissement des myofilaments d'actine sur les myofilaments de myosine. L'énergie étant fournie par l'hydrolyse de l'ATP sous l'action enzymatique de la myosine elle-même.

  • AttachĂ©.
    Attaché.
  • RelâchĂ© (par fixation d'ATP).
    Relâché (par fixation d'ATP).
  • ArmĂ©.
    Armé.
  • GĂ©nĂ©ration de force.
    Génération de force.

Le modèle actuellement admis pour le fonctionnement des myosines est celui avancé par le Pr Toshio Yanagida d'un modèle de mouvement brownien biaisé. La myosine est au repos liée à de l'ADP et au phosphate inorganique. L'ATP, en se fixant sur la myosine, provoque un changement conformationnel qui détache en partie la myosine du filament. La myosine pourrait alors glisser en suivant la chaîne des monomères d'actine, dans un sens comme dans l'autre, avec un déplacement global orienté (le filament d'actine est polarisé). Le moteur essentiel du déplacement est donc l'agitation thermique.

Cible thérapeutique

L'omecamtiv mecarbil est une molécule activatrice de la myosine cardiaque[1] et permet une réduction du risque d'événements graves chez le patient porteur d'une insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée[2].

Le mevacanten est une molécule inhibitrice de la myosine cardiaque, utilisé dans la cardiomyopathie hypertrophique de type obstructive[3]. L'aficamtem donne des résultats comparables[4].

Articles connexes

Notes et références

  1. (en) Malik FI, Hartman JJ, Elias KA et al. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure, Science, 2011;331:1439–1443
  2. (en) Teerlink JR, Diaz R, Felker GM et al. Cardiac myosin activation with omecamtiv mecarbil in systolic heart failure, N Engl J Med, 2021;384:105–116
  3. (en) Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R et al. EXPLORER-HCM study investigators. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet, 2020;396:759–769
  4. Maron MS, Masri A, Choudhury L et al. Phase 2 study of aficamten in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy, J Am Coll Cardiol, 2023;8:1:34-45
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