Récepteur olfactif

Les récepteurs olfactifs possèdent une affinité variable pour toute une gamme de molécules odorantes. Inversement, une seule molécule odorante peut se lier à plusieurs récepteurs olfactifs dotés d'affinités variables et qui dépendent des propriétés physico-chimiques des molécules, comme leur volume et leurs fonctions chimiques. Une fois que l'odorant s'est lié au récepteur olfactif, celui-ci subit des modifications structurelles. Il se lie et active une protéine G de type olfactif située à l'intérieur du neurone récepteur olfactif. La protéine G (G_olf et/ou G_s) active à son tour la lyase - adénylate cyclase - qui convertit l'ATP en AMPc. L'AMPc entraîne l'ouverture de canaux ioniques laissant entrer les ions sodium (${\displaystyle {\ce {Na+}}}$) et calcium (${\displaystyle {\ce {Ca^2+}}}$) dans la cellule conduisant à une dépolarisation du neurone. Cette dépolarisation est amplifiée par un courant chlorique (${\displaystyle {\ce {Cl-}}}$) activé par le calcium. Cette dépolarisation, ou potentiel de récepteur, s'étend ensuite jusqu'au cône axonique du neurone récepteur olfactif où il y aura émission de potentiels d'action qui seront transmis au bulbe olfactif, premier relais de l'information olfactive au niveau du système nerveux central[13].

Le potentiel de récepteur revient au repos grâce à trois mécanismes : des phosphodiestérases spécifiques participent à la dégradation de l'AMPc ; le ${\displaystyle {\ce {Ca^2+}}}$ forme un complexe avec la calmoduline qui va se lier au canal ${\displaystyle {\ce {Na+}}}$/${\displaystyle {\ce {Ca^2+}}}$ et réduire son affinité pour l'AMPc (voir figure) ; enfin, le ${\displaystyle {\ce {Ca^2+}}}$ est expulsé du neurone sous l'action d'un échangeur ${\displaystyle {\ce {Ca^2+}}}$/${\displaystyle {\ce {Na+}}}$[13].

Les séquences primaires de milliers de récepteurs olfactifs (RO) sont connues à partir des génomes de plus d'une douzaine d'organismes : ce sont des protéines transmembranaires à sept hélices, mais il n'y a (à compter de mai 2016) aucune structure connue d'aucun RO. Leurs séquences présentent des motifs GPCR de classe A typiques, utiles pour la construction de leurs structures par modélisation moléculaire. Golebiowski, Ma et Matsunami ont montré que le mécanisme de reconnaissance des ligands, bien que similaire à d'autres GPCR non olfactifs de classe A, implique des résidus spécifiques aux récepteurs olfactifs, notamment dans la sixième hélice. Il existe une séquence hautement conservée dans environ les trois quarts de toutes les salles d'opération, qui est un site de liaison tripodal aux ions métalliques, et Suslick a proposé que les RO soient en fait des métalloprotéines (principalement avec des ions zinc, cuivre et éventuellement manganèse) qui servent de site acide de Lewis pour la liaison de nombreuses molécules odorantes[14]. Crabtree, en 1978, avait déjà suggéré que Cu (I) était « le candidat le plus probable pour un site métallo-récepteur dans l'olfaction » pour les substances volatiles à forte odeur qui sont également de bons ligands de coordination des métaux, tels que les thiols[15]. Zhuang, Matsunami et Block, en 2012, ont confirmé la proposition de Crabtree / Suslick concernant le cas spécifique d'une souris OU, MOR244-3, montrant que le cuivre est essentiel pour la détection de certains thiols et autres composés contenant du soufre[16]. Ainsi, en utilisant un produit chimique qui se lie au cuivre dans le nez de la souris, de sorte que le cuivre ne soit pas disponible pour les récepteurs, les auteurs ont montré que les souris ne pouvaient pas détecter les thiols. Cependant, ces auteurs ont également constaté que MOR244-3 n'avait pas le site de liaison spécifique aux ions métalliques suggéré par Suslick, mais qu'il présentait un motif différent dans le domaine EC2.

Le dysfonctionnement des métalloprotéines dans le système olfactif est supposé avoir un lien avec les maladies neurodégénératives à base amyloïde.

Théorie vibratoire de l'olfaction (en)

Dans une étude controversée, il a également été proposé que les récepteurs olfactifs percevraient divers niveaux d’énergie vibratoire d’une molécule plutôt que des motifs structurels via des mécanismes de cohérence quantique[17]. Comme preuve, il a été mis en évidence que des drosophiles (mouches du vinaigre) pouvaient distinguer deux odorants ne différant que par la présence d'un isotope de l’hydrogène, le deutérium (qui modifiera radicalement les niveaux d’énergie vibratoire de la molécule)[18]. Non seulement les mouches pouvaient distinguer les formes deutériées et non deutériées d'un odorant, mais elles pouvaient également généraliser la propriété de « deutériosité » à d'autres molécules innovantes. En outre, ils ont généralisé le comportement d'évitement appris aux molécules non deutériées mais partageant un important étirement vibratoire avec les molécules deutérées, ce que la physique différentielle de la deutération (ci-dessous) a des difficultés à prendre en compte.

La deutération modifie les chaleurs d’adsorption et les points d’ébullition et de congélation des molécules (points d’ébullition : 100,0 °C pour H₂O par rapport à 101,42 °C pour D₂O ; points de fusion : 0,0 °C pour H₂O, 3,82 °C pour D₂O), pKa (par exemple, constante de dissociation : 9,71 × 10⁻¹⁵ H₂O par rapport à 1,95 × 10⁻¹⁵ D₂O, cf. l'eau lourde) et la force de liaison hydrogène. De tels effets isotopiques sont extrêmement courants et il est donc bien connu que la substitution par le deutérium modifiera effectivement les constantes de liaison des molécules aux récepteurs protéiques.

Il a été affirmé que les récepteurs olfactifs humains sont capables de distinguer les isotopomères deutérés ou non de la cyclopentadécanone par détection de niveau d’énergie vibratoire[19]. Toutefois, cette affirmation a été contestée par un autre rapport selon lequel le récepteur reconnaissant le musc humain, OR5AN1, qui répond de manière robuste au cyclopentadécanone et à la muscone, ne permet pas de distinguer les isotopomères de ces composés in vitro[20]. En outre, le récepteur reconnaissant le (méthylthio) méthanethiol de souris, MOR244-3, ainsi que d’autres récepteurs olfactifs de souris et d’homme sélectionnés, ont réagi de manière similaire aux isotopomères normaux, deutérés et carbone 13 de leurs ligands respectifs, les résultats étant similaires à ceux trouvés avec le musk récepteur OR5AN1. Il a donc été conclu que la théorie des vibrations proposée ne s’appliquait pas au récepteur de musc humain OR5AN1, au récepteur de thiol de souris MOR244-3 ou à d’autres récepteurs olfactifs examinés. De plus, le mécanisme de transfert d'électrons proposé des fréquences vibratoires des substances odorantes pourrait être facilement supprimé par les effets quantiques des modes de vibration moléculaires non-odorants. De nombreux éléments de preuve vont donc à l’encontre de la théorie de l’odorat par vibration. Cette dernière étude a été critiquée car elle utilisait des « cellules dans un plat plutôt que dans des organismes entiers » et que « l'expression d'un récepteur olfactif dans des cellules rénales embryonnaires humaines ne reconstitue pas de manière adéquate la nature complexe de l'olfaction… » En réponse, les auteurs de la deuxième étude déclarent que « les cellules rénales embryonnaires ne sont pas identiques aux cellules du nez […] mais [que], si vous regardez les récepteurs, c'est le meilleur système du monde. »

• André Holley, « Système olfactif et neurobiologie », Terrain, n^o 47,‎ septembre 2006, p. 107-122 (lire en ligne)
• Dale Purves, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara et S. Mark Williams, Neurosciences, Bruxelles, De Boeck Université, coll. « Neurosciences & Cognition », 2005, 3^e éd., 811 p. (ISBN 978-2-8041-4797-6, lire en ligne), chap. 14 (« Les sens chimiques »), p. 346-8.

• D^r Linda B. Buck
• Richard Axel
• Gène OR10C1