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Gliflozine

Les gliflozines, ou inhibiteurs du SGLT2 sont des médicaments qui entraînent une augmentation de la glycosurie ce qui constitue l'une des manières de traiter le diabète de type 2[1].

Mode d'action

Ils augmentent l'excrétion urinaire du glucose, favorisant l'utilisation des acides gras pour le métabolisme énergétique par cétogenèse[2].

En dehors de cet effet hypoglycémiant, il diminue l'activation du NLRP3, et donc, de l'inflammasome, ce qui peut contribuer à l'effet bénéfique sur les maladies cardiovasculaires[3]. Ils augmentent l'expression de l'AMPK (adenosine monophosphate–activated protein kinase), de la sirtuine 1, 3, 6 et du PGC1-α (peroxisome proliferator–activated receptor γ coactivateur 1-α) et diminue l'activation du mTOR, comme si la cellule manquait de nutriment, avec un effet cytoprotecteur[4]. Il diminue également l'interleukine-6, le TNFR 1, la metalloproteinase 7 et la fibronectine 1[5].

Membres

La phlorizine, découverte en 1935[6], est un inhibiteur non sélectif de la protéine dont le développement a été abandonné à cause des effets secondaires.

Les gliflozines sont des inhibiteurs sélectifs du SGLT2. Le canagliflozine est chronologiquement le premier et a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2013. Le dapagliflozine a été rejeté par la FDA en 2012[7] en raison des effets secondaires, mais pas par l'agence européenne des médicaments[8]. Les autres membres de cette famille sont l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglifozine, la sotagliflozine.

Efficacité

Leur efficacité sur la régulation de la glycémie reste modeste, avec une diminution de l'hémoglobine glyquée inférieure à 1 %[9]. Ils diminuent très légèrement la pression artérielle[9], probablement en augmentant la natriurèse[10].

Toutefois, ils réduisent le risque de survenue de complications cardio-vasculaires, essentiellement chez les patients ayant déjà une atteinte artérielle[11]. C'est le cas de l'empaglifozine[12] et de la canaglifozine[13]. Ils freinent, par ailleurs, la progression de l'atteinte rénale et diminuent le nombre d'hospitalisations pour une insuffisance cardiaque[11].

Ils ont été testés au cours d'une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection basse, en dehors d'un diabète, et améliorent les symptômes[14] ainsi que le pronostic (pour la dapaglifozine[15]).

Ils semblent diminuer le risque de survenue d'un trouble du rythme cardiaque[16].

Ils augmentent légèrement l'hématocrite par le biais d'une élévation de l'érythropoïétine[17].

Ils ont une plus grand efficacité et moins d'effets indésirables comparés aux gliptines chez les asiatiques[18]. Ils sont environ 50% et 35 % plus efficace pour abaisser la glycémie et la mort ou l'hospitalisation pour cause cardiovasculaire, respectivement, chez les asiatiques que chez les blancs[19] - [20].

Les glifozines diminuent la mortalité toutes causes confondues d'environ 13% chez les diabétiques[21] et d'environ 16% chez les malades du système cardiaque[22].

Effets indésirables

Le risque d'hypoglycémies est bas[9].

Les inhibiteurs de la SGLT2 expose les patients à un risque approximativement 15% plus élevé d’amputation des membres inférieurs sous le genou (principalement des orteils)[23] tout en diminuant le risque de complications cardiaques[24]. Le risque d'amputation ne concernerait, peut être, que les personnes ayant une artériosclérose[25]. Il est aussi d'avantage présent sous canaglifozine que sous les autres glifozines, et semble associé à la réduction du poids et de la pression artérielle[26]. Dans une étude observationnelle Japonaise, le sexe féminin et l'utilisation de statines sont associés à l'amputation[27]. Les diurétiques semblent également associés à cet effet secondaire[28].

Chez les deux sexes, les infections fongiques génitales sont environ quatre fois plus élevé qu'avec un placebo ou d'autres médicaments anti-diabétiques[21].

Le , la FDA a émis une alerte sur le risque de fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier) chez les diabétiques traités par inhibiteurs du transporteur de glucose SGLT2 (ertugliflozine, empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine)[29].

Ils sont non-indiqués en cas d'insuffisance rénale chronique sévère, puisqu'ils nécessitent un rein fonctionnel pour agir.

Dans le diabète de type 1 (qui n'est pas une indication reconnue de l'utilisation de ce type de médicaments), il existe un risque accru d'acidocétose[30]. Chez les diabétiques de types 2, ce risque est multiplié par environ 2,5[31].

Notes et références

  1. Neumiller JJ, White JR, Campbell RK, Sodium-glucose co-transport inhibitors: progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus, Drugs, 2010;70:377-385
  2. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium–glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes, Diabetes, 2016;65: 1190-1195
  3. Kim SR, Lee SG, Kim SH et al. SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease, Nat Commun, 2020;11:2127
  4. Packer M, Critical reanalysis of the mechanisms underlying the cardiorenal benefits of SGLT2 inhibitors and reaffirmation of the nutrient deprivation signaling/autophagy hypothesis, Circulation, 2022;146:1383–1405
  5. Rosalba La Grotta, Chiara Frigé, Giulia Matacchione et Fabiola Olivieri, « Repurposing SGLT-2 Inhibitors to Target Aging: Available Evidence and Molecular Mechanisms », International Journal of Molecular Sciences, vol. 23, no 20,‎ , p. 12325 (ISSN 1422-0067, PMID 36293181, PMCID 9604287, DOI 10.3390/ijms232012325, lire en ligne, consulté le )
  6. Petersen C, Analyse des Phloridzins, Annalen der Pharmacie, 1935;15:178
  7. Burki TK, FDA rejects novel diabetes drug over safety fears, Lancet, 2012;379:507
  8. European Medicines Agency, Forgixa
  9. Zelniker TA, Braunwald E, Cardiac and renal effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 inhibitors in diabetes, J Am Coll Cardio, 2018;72:1845-1855
  10. Kawasoe S, Maruguchi Y, Kajiya et al. Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients with type 2 diabetes, BMC Pharmacol Toxicol, 2017;18:23
  11. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials, Lancet, 2019:393:31-39
  12. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2015;373:2117-2128
  13. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2017;377:644-657
  14. Nassif ME, Windsor SL, Tang F et al. Dapagliflozin effects on biomarkers, symptoms, and functional status in patients With heart failure with reduced ejection fraction, The DEFINE-HF Trial, Circulation, 2019;140:1463–1476
  15. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction, N Engl J Med, 2019;381:1995-2008
  16. Li HL, Lip GH, Feng Q et al. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis, Cardiovasc Diabetol, 2021;20:100
  17. Sano M, Goto S, Possible mechanism of hematocrit elevation by Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects, Circulation, 2019;139:1985–1987
  18. Chun-Ting Yang, Zi-Yang Peng, Yi-Chi Chen et Huang-Tz Ou, « Cardiovascular Benefits With Favorable Renal, Amputation and Hypoglycemic Outcomes of SGLT-2 Inhibitors in Type 2 Diabetes From the Asian Perspective: A Population-Based Cohort Study and Systematic Review », Frontiers in Endocrinology, vol. 13,‎ , p. 836365 (ISSN 1664-2392, PMID 35330915, PMCID 8940301, DOI 10.3389/fendo.2022.836365, lire en ligne, consulté le )
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  31. Elisa Marilly, Judith Cottin, Natalia Cabrera et Catherine Cornu, « SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials balancing their risks and benefits », Diabetologia, vol. 65, no 12,‎ , p. 2000–2010 (ISSN 1432-0428, PMID 35925319, DOI 10.1007/s00125-022-05773-8, lire en ligne, consulté le )
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