Cycle circadien et microbiote intestinal des mammifères

Les rythmes imposés par l’horloge au microbiote intestinal se font en partie via la rythmicité d’ingestion alimentaire [6] - [7]. L’horloge impose une rythmicité endogène mais elle est également sujette à l'entraînement par des facteurs externes ou des signaux périphériques de l’organisme par rapport noyau suprachiasmatique (NSC). Les signaux perçus par la paroi gastro-intestinale influencent à leur tour la rythmicité de l’horloge[8]. Si, au fil du vieillissement, la rythmicité reste stable dans le NSC, sa cohérence rythmique vers les tissus périphériques se détériore avec l’âge[9]. Cette perte de cohérence rythmique entraînerait une modification au niveau des oscillations circadiennes du microbiote intestinal, qui pourrait altérer les fonctions d’autres organes tel que le foie et ses procédés de détoxification, contribuant au vieillissement cellulaire[10] - [11].

Le microbiote varie au niveau du phylum, de la génétique et des espèces et selon le sexe, et influence également l’horloge circadienne [12]. Chez les souris, les hormones sexuelles, telle la testostérone, contribuent également à faire varier les oscillations la flore intestinale en fonction de leur expression [13]. Chez les humains, la composition du microbiote varie selon le sexe. Il a ainsi été identifié que les Bacteroidetes sont plus abondants chez les hommes que chez les femmes[14]. Le cycle circadien spécifique au sexe pourrait donc influencer différemment le microbiote chez les mâles et les femelles. Inversement, le microbiote influencerait l’horloge de façon différente selon le sexe[15].

La composition du microbiote et son oscillation circadienne sont modulées par l’horloge de l’hôte, plus particulièrement au niveau de la boucle de rétroaction dépendante du gène activateur bmal1 [12]. La délétion de bmal1 provoque une altération de l’abondance des bactéries entériques de manière distincte entre les sexes des individus et abolit toute rythmicité du microbiote intestinal indépendamment du sexe [12]. Le sexe des individus a donc un impact sur la délétion de bmal1 et sur la composition bactérienne entérique [12], laissant envisager une interaction possible entre le sexe et le génotype. De plus, bmal1 exerce un effet anti-inflammatoire chez la souris [16], ce qui suggère que sa délétion serait propice à un changement de configuration de la flore intestinale vers un phénotype pouvant être pro inflammatoire.

Il a été démontré que des mutations du gène clock engendrent des dysfonctionnements sur la barrière intestinale [1]et que cet effet est exacerbé par la consommation d’alcool [17]. En effet, la communauté microbienne des souris clock-mutantes possède une diversité taxonomique moindre que celle du type sauvage et la mutation de ce gène est associée à une dysbiose intestinale indépendante de la diète [1] .

Des études récentes ont permis de démontrer que l’ablation des gènes per1/2 entraîne aussi la dysbiose, ceux-ci étant des composantes clés de l’horloge moléculaire de l’hôte [6] - [7]. Cependant, des restrictions appliquées au niveau de la diète lors des phases jour/nuit permettent de rétablir la composition microbienne des souris per1/2 déficientes [7].

Il semble alors bien établi que les activateurs (bmal1, clock) et les inhibiteurs (per1/2) de l’horloge mammalienne sont fondamentaux à l’oscillation de la composition du microbiote fécal [12]. Inversement, le retrait du microbiote intestinal induit des altérations significatives dans l’expression des gènes circadiens tels que RORα, Rev-Erbα, bmal1 et per1/2, pouvant mener à une surproduction iléale de corticostérone et à l’établissement d'un phénotype prédiabétique [18].

La consommation d’une diète riche en gras déséquilibre le cycle circadien des souris en modifiant la période d’activité et l’expression des gènes du cycle [19]. Il a été suggéré que le microbiote serait la cause de cette variation. En effet, une alimentation riche en gras cause l’obésité et un bouleversement de l’expression des gènes cycliques chez les souris ainsi que l’abolition des schémas d’oscillation normaux du microbiote. Les Firmicutes deviennent dominants à tout moment de la journée[6]. Il se produit alors une reprogrammation du microbiote intestinal, et les souris nourries avec un régime riche en gras n'expriment plus les mêmes schémas d'oscillation du microbiote que les souris normales. Or, il est connu que le microbiote joue un rôle important sur le métabolisme de l'hôte[11]. Une variation dans l'expression du microbiote aurait un impact distal sur le cycle circadien d'autres organes, dont le foie. Cette reprogrammation du cycle du foie est médiée par PPARγ [20], un récepteur hormonal nucléaire [21] impliqué dans la formation de tissus adipeux [22]. Les souris nourries avec une diète plus grasse ont donc tendance à accumuler plus de graisse pour cette raison[20]. La prise d’antibiotiques prévient cette reprogrammation, et réduit donc l'influx microbien sur la reprogrammation distale du cycle circadien du foie[20]. L’alimentation restreinte, où les souris testées n’ont accès à la nourriture que la nuit, permet aussi d’éviter les impacts négatifs reliés à une alimentation riche en gras, en exprimant un microbiote cyclique permettant de protéger l’individu de l’obésité[6].