Chronothérapie

En 1814, Julien Joseph Virey, un anthropologue et naturaliste français[10], mentionne dans sa thèse Éphémérides de la vie humaine, ou recherches sur la révolution journalière et la périodicité de ses phénomènes dans la santé et les maladies, ses observations et ses conclusions sur la corrélation entre la prise de médicaments et la période de la journée.

« Tout médicament n'est pas également indiqué à toute heure, et ici encore la période diurne a besoin d'être consultée. Les hypnotiques, les narcotiques, l'opium, hors les conjectures extrêmes, ne seraient pas bien placés dans la matinée, lorsque toutes les facultés tendent au réveil; mais ces remèdes ont une action plus intense et plus salutaire dans la soirée, parce que les forces de la nature aspirent au sommeil et au repos[11].»

Cette hypothèse fut avant-gardiste mais ne pouvait être expliquée à cette époque-là, étant donné le manque de compréhension de la biologie moléculaire et l'absence de vérification expérimentale. Ce n'est que dans les années 1960, lors de la découverte de la chronobiologie et ses aspects génétiques et moléculaires que cette théorie fut expliquée[12].

La chronothérapie telle qu'on la connait aujourd'hui a d'abord été étudiée durant la deuxième moitié du XXe siècle[13]. En effet, le symposium de 1960 au Cold Spring Harbor Laboratory a posé les bases de la recherche sur la chronobiologie[14], ce qui a permis d'explorer plusieurs horizons des horloges endogènes, notamment les rythmes circadiens.

En 2017, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné à Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash et Michael W. Young pour leurs recherches sur le contrôle des rythmes circadiens, ce qui a amené la chronothérapie au centre des discussions dans la communauté scientifique[15].

La dépression est un trouble complexe impliquant des facteurs génétiques, physiologiques, psychologiques et environnementaux dont les manifestations cliniques peuvent être des variations dans le rythme éveil/sommeil, dans l’humeur ou encore dans la sécrétion de cortisol. La dépression est aussi caractérisée par un manque d’attention, des modifications dans les habitudes alimentaires, des problèmes d’apprentissage et de mémoire, et un stress psychologique. Ces altérations sont reconnues comme découlant de perturbations chronobiologiques [16].

Étant donné que beaucoup de patients ne peuvent pas suivre de traitements médicamenteux à cause de leurs effets secondaires ou de leur coûts élevés, des traitements alternatifs comme la chronothérapie ont été mis en place[17]. Un certain nombre d’études montrent que la chronothérapie est efficace pour traiter des problèmes d’humeur et de sommeil, incluant la dépression[18]. Diverses stratégies comme le "manque de sommeil", la thérapie “d’éveil”, l’avance dans la phase de sommeil ou encore la thérapie jour/nuit sont utilisées dans la chronothérapie[5]. L’utilisation de ces techniques pourraient diminuer la durée d’hospitalisation, augmenter le taux de guérison, et réduire la prescription des traitements médicamenteux[19].

La thérapie lumineuse consiste à exposer les yeux à des niveaux intenses de lumière pendant de courtes périodes de temps et à des moments stratégiques de la journée afin de synchroniser l’horloge interne biologique de notre corps[20]. L'intensité lumineuse varie entre 2,000-10,000 lux, avec un temps d’exposition variant de 30 à 120 minutes par jour. Bien que cette thérapie soit habituellement pratiquée le matin, une exposition le soir peut être utilisée pour produire des avances ou délais de phases[21]. Plusieurs études ont montré des améliorations dans l’humeur, le sommeil et les niveaux de mélatonine à la suite de cette thérapie[22] - [23] - [24].

Cette thérapie consiste à rester éveillé pendant de longues périodes, et permet de réduire rapidement (en 24/28h) les symptômes dépressifs[3] chez environ 40 à 60% des patients. Bien que le mécanisme d’action de cette thérapie soit inconnu, il semblerait qu’elle permette d’altérer le système circadien[25] et d’augmenter les niveaux de certains neurotransmetteurs comme la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline[26]. Bien que les effets soient rapides, ils ne durent malheureusement que peu de temps, et une rechute dans le trouble est envisageable après l’arrêt de la thérapie[27].

Elle consiste à combiner la thérapie "lumineuse", par "manque de sommeil", et par avance de phase dans le sommeil. Plusieurs études montrent qu’elle améliore rapidement les symptômes dépressifs[28].

L’action combinée de plusieurs stratégies de chronothérapie, ou avec l’administration de traitements médicamenteux pourrait faire durer plus longtemps les effets thérapeutiques[29].

Un essai randomisé (2019) conduit sur plus de 19 000 patients hypertendus, et une revue des connaissances récentes sur le sujet ont conclu que la prise d'antihypertenseurs en soirée (plutôt que le matin) diminue le risque d'événement cardio-vasculaire majeur (« décès d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde, revascularisation coronaire, insuffisance cardiaque ou accident vasculaire cérébral ») de 45%[30] - [31] - [32].

Outre la dépression, la chronothérapie est également utilisée dans le traitement du cancer, et plus précisément, en chimiothérapie. Les rythmes biologiques prennent de plus en plus d'importance dans les recherches sur le cancer et son traitement[33]. En effet, l'observation des mitoses de cellules cancéreuses de la peau et du sein chez les humains a abouti à l'hypothèse que l'horloge moléculaire dans ces cellules anormales est désynchronisée par rapport à l'horloge des cellules saines[34]. Cette hypothèse a été soutenue par des études modernes notamment de l'oncologue et pionnier de la chronothérapie Francis Levi qui a comparé des cellules cancéreuses du foie chez les souris, en 2006[35] - [36]. Une autre étude sur des tumeurs d'ovaires humains, estime le décalage entre le rythme biologique des cellules cancéreuses et celui des cellules normales à presque 12 heures[37].

Il est important de noter que des perturbations circadiennes fréquentes (comme le décalage horaire ou encore le travail de nuit) accélèrent le développement des tumeurs cancéreuses[38] - [39] car le système circadien est directement impliqué dans la réparation de l'ADN et le processus de division cellulaire[33]. Les irrégularités du cycle du sommeil sont aussi communes chez les patients[33].

Le traitement de différents cancers par la chronothérapie consiste donc à administrer les médicaments et agents anticancéreux en fonction des rythmes circadiens des cellules cancéreuses pour les traiter quand elles sont le plus réceptives[40]. En d'autres termes, on traite le patient lorsque les cellules saines sont les moins vulnérables à la toxicité du traitement, et/ou quand les cellules cancéreuses le sont le plus[13]. En effet, Francis Levi affirme que "l'administration du traitement au bon moment peut augmenter son efficacité et diminuer sa toxicité"[35]. La sensibilité de l'organisme aux agents anticancéreux varie, entre autres, selon la production circadienne de différentes protéines[41].

La chronothérapie a déjà été utilisée pour quelques types de cancers, notamment le cancer du colon[40] - [42] - [43]. La chimiothérapie combinée à la chronothérapie a été efficace dans certains cas, mais pas dans d'autres, car plusieurs facteurs affectent les rythmes biologiques et le traitement chronothérapeutique d'un patient, comme son sexe, sa physiologie circadienne ou son génome[44].

Ainsi, la chronothérapie a le potentiel d’améliorer l’efficacité et de diminuer la toxicité des traitements du cancer, avec notamment l’utilisation de nouveaux agents anti-cancers[45]. Cependant, elle est encore balbutiante et les preuves cliniques manquent. Plus de résultats sont requis pour qu'elle soit totalement acceptée par la communauté scientifique. D'après Francis Levi, "le concept est accepté scientifiquement, mais la communauté médicale ne l'accueille toujours pas avec enthousiasme"[35].

Dans certains cas, l'immunothérapie semble aussi pouvoir bénéficié de l'apport de la chronothérapie[46]. Des résultats positifs ont été obtenus dans des cas de mélanome métastatique et de cancer du poumon non à petites cellules métastatique[46]. Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, induient par l'immunothérapie, sont régulés par l'horloge circadienne[47] - [48]. Les lymphocytes riches en CD8+ infiltrant les cancers sont associés à une meilleure survie globale[49].

Les études menées à ce jour indiquent que le sommeil et la vaccination en début de journée peuvent contribuer à une meilleure réponse immunitaire et à une plus grande efficacité des vaccins[50]. L'horloge circadienne influence les réponses des lymphocytes T à la vaccination en régulant le traitement antigénique des cellules dendritiques[51]. Les potentiels vaccins contre certaines formes de cancer seraient aussi concerné par cette influence[52] - [53] - [54].