Inhibiteur de point de contrôle
Le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (appelé aussi inhibiteur de checkpoint pour reprendre la terminologie anglophone), est une forme d'immunothérapie utilisé dans le traitement de certains cancers. L'inhibiteur, un anticorps monoclonal, bloque les liaisons des points de contrôle immunitaires avec leurs ligands, liaisons qui affectent le fonctionnement du système immunitaire. Les deux points de contrôle les plus étudiés sont PD-1 (Programmed Cell Death 1) et CTLA-4[1].
Les points de contrôle immunitaire peuvent être stimulants ou inhibiteurs.
Mécanismes
Les tumeurs peuvent utiliser ces points de contrôle pour se protéger contre les attaques du système immunitaire. La thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut bloquer les points de contrôle inhibiteurs et rétablir la fonction du système immunitaire[2]. L'interaction ligand-récepteur entre la protéine de mort cellulaire programmée (apoptose) transmembranaire 1 (PDCD1, PD-1, également connue sous le nom de CD279) et son ligand, PD-1 ligand 1 (PD-L1, CD274) est particulièrement étudiée. Le PD-L1 à la surface cellulaire se lie au PD1 à la surface d'une cellule immunitaire, ce qui inhibe l'activité des cellules immunitaires. Parmi les fonctions de PD-L1 se trouve un rôle de régulation clé sur les activités des cellules T[3] - [4]. Il semble que la régulation à la hausse (à médiation cancéreuse) de la PD-L1 à la surface des cellules peut inhiber l'activité des cellules T. Les anticorps qui se lient à PD-1 ou PD-L1 et bloquent donc l'interaction peuvent donc permettre aux lymphocytes T d'attaquer la tumeur[5].
On a aussi trouvé qu'il existe aussi des points de contrôle solubles véhiculés par le plasma[6].
Efficacité
Ils sont utilisés le plus souvent en combinaison, avec une chimiothérapie classique, avec une thérapie ciblée, une radiothérapie ou d'autres immunomodulateurs.
Les résultats d'une méta-analyse en 2019 montrent que ce type d'immunothérapie permet d'obtenir une réponse durable chez 2,3 fois plus de patients que les autres thérapies comme la chimiothérapie, 25 % des patients traités ayant une réponse prolongée[7].
Plusieurs facteurs accroissent la probabilité d'efficacité de ce type de traitement : le taux de mutation sur l'ADN tumoral[8], l'infiltration tumorale en lymphocytes CD4[9]. D'autres accroissent la résistance à ce type de médicaments, imposant l'utilisation d'associations, dont des mutations sur certains gènes (par exemple sur le FGFR3, KRAS, ou le LKB1)[9].
Effets indésirables
Mécanismes inflammatoires
Des effets indésirables immunologiques peuvent être causés par l'utilisation des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. La modification de l'inhibition des points de contrôle peut avoir divers effets sur la plupart des systèmes du corps, notamment une inflammation de différentes parties du corps. Le mécanisme précis est inconnu, mais diffère à certains égards en fonction de la molécule ciblée[10]. L'atteinte cardiaque est rare mais grave[11].
Divers
Leur découverte a fait l'objet d'un Prix Nobel de physiologie ou médecine décerné en 2018 à James Allison et Tasuku Honjo.
Notes et références
- Elsevier Masson, « Actualités et perspectives concernant l’immunothérapie au cours des CBNPC », sur EM-Consulte, (consulté le )
- (en) Drew M. Pardoll, « The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy », Nature Reviews Cancer, vol. 12, no 4, , p. 252–264 (ISSN 1474-175X et 1474-1768, PMID 22437870, PMCID PMC4856023, DOI 10.1038/nrc3239, lire en ligne, consulté le )
- Manish J. Butte, Mary E. Keir, Theresa B. Phamduy et Arlene H. Sharpe, « Programmed Death-1 Ligand 1 Interacts Specifically with the B7-1 Costimulatory Molecule to Inhibit T Cell Responses », Immunity, vol. 27, no 1, , p. 111–122 (ISSN 1074-7613, PMID 17629517, PMCID PMC2707944, DOI 10.1016/j.immuni.2007.05.016, lire en ligne, consulté le )
- (en) Katarzyna Karwacz, Christopher Bricogne, Douglas MacDonald et Frederick Arce, « PD‐L1 co‐stimulation contributes to ligand‐induced T cell receptor down‐modulation on CD8+ T cells », EMBO Molecular Medicine, vol. 3, no 10, , p. 581–592 (ISSN 1757-4676 et 1757-4684, PMID 21739608, PMCID PMC3191120, DOI 10.1002/emmm.201100165, lire en ligne, consulté le )
- Nicholas L Syn, Michele W L Teng, Tony S K Mok et Ross A Soo, « De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting », The Lancet Oncology, vol. 18, no 12, , e731–e741 (ISSN 1470-2045, DOI 10.1016/s1470-2045(17)30607-1, lire en ligne, consulté le )
- Daqian Gu, Xiang Ao, Yu Yang et Zhuo Chen, « Soluble immune checkpoints in cancer: production, function and biological significance », Journal for ImmunoTherapy of Cancer, vol. 6, no 1, , p. 132 (ISSN 2051-1426, PMID 30482248, PMCID PMC6260693, DOI 10.1186/s40425-018-0449-0, lire en ligne, consulté le )
- (en) Elvire Pons-Tostivint, Aurélien Latouche, Pauline Vaflard, Francesco Ricci, Delphine Loirat, Ségolène Hescot, Marie-Paule Sablin, Roman Rouzier, Maud Kamal, Claire Morel, Charlotte Lecerf, Vincent Servois, Xavier Paolett & Christophe Le Tourneau, MD, PhD, « Comparative Analysis of Durable Responses on Immune Checkpoint Inhibitors Versus Other Systemic Therapies: A Pooled Analysis of Phase III Trials », JCO Precision Oncology, (DOI 10.1200/PO.18.00114).
- Osipov A, Popovic A, Hopkins A et al. Tumour mutational burden (TMB) and response rates to immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting PD-1, CTLA-4, and combination, J Clin Oncol, 2019;372578
- Meric-Bernstam F, Larkin J, Tabernero J, Bonini C, Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations, Lancet, 2021;397:1010-1022
- (en) Michael A. Postow, Robert Sidlow et Matthew D. Hellmann, « Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade », New England Journal of Medicine, vol. 378, no 2, , p. 158–168 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/nejmra1703481, lire en ligne, consulté le )
- Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J, Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity, Lancet Oncol, 2018;19:e447-e458