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CTLA-4

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 ou "antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique") ou CD152 (cluster de différenciation 152), est un récepteur protéique situé sur la membrane cellulaire des lymphocytes T. Le récepteur CTLA-4 fonctionne comme un point de contrôle immunitaire permettant de modérer la réponse immunitaire. CTLA4 est exprimé constitutivement dans les lymphocytes T régulateurs mais seulement sur activation dans les Lymphocytes T conventionnels – un phénomène souvent exploité par les cancers[1]. Il agit comme un interrupteur — inhibant l'action du lymphocyte — quand il se trouve au contact des protéines CD80 ou CD86 à la surface d’une cellule présentatrice d'antigène.

La protéine CTLA-4 est encodée par le gène Ctla4 chez la souris[2] et par le gène CTLA4 (situé sur le chromosome 2) chez l'humain[3].

Histoire

L'antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique ou CTLA-4, a été identifié en 1987 par Pierre Golstein et ses collègues[2]. En novembre 1995, les laboratoires de Tak Wah Mak et d'Arlene H. Sharpe ont publié indépendamment leurs découvertes de la fonction de CTLA-4 en tant que régulateur négatif de l'activation des lymphocytes T, par l'étude du knockout du gène de la protéine CTLA-4 chez la souris[4] - [5].

Fonction

Le CTLA4 est un membre de la superfamille des immunoglobulines qui est exprimé par les lymphocytes T et transmet un signal inhibiteur. Le CTLA4 est homologue à la protéine CD28 costimulatrice des lymphocytes T. Ces deux molécules interagissent avec les protéines CD80 et CD86 (aussi appelées B7-1 et B7-2 respectivement) sur les cellules présentatrices d'antigène. Le CTLA-4 s'associe aux CD80 et CD86 avec plus d’affinité que le CD28 lui permettant ainsi de surpasser CD28 pour ses ligands. Le CTLA4 transmet un signal inhibiteur aux cellules T[6] - [7] - [8] - [4], alors que CD28 transmet un signal stimulateur[9] - [10]. Le CTLA4 est présent à la surface des lymphocytes T régulateurs (Treg) et contribue à leur fonction d'inhibition. L'activation des lymphocytes T par le récepteur des lymphocytes T et le CD28 entraine une augmentation de l'expression du CTLA-4.

Le mécanisme par lequel le CTLA-4 agit dans les cellules T reste toutefois controversé. Des preuves biochimiques suggèrent que CTLA-4 recrute une phosphatase dans le récepteur des lymphocytes T (TCR), atténuant ainsi le signal[11]. Ce résultat n'a pas été confirmé dans la littérature depuis sa première publication. Des travaux plus récents ont suggéré que CTLA-4 peut fonctionner in vivo en capturant et en retirant B7-1 et B7-2 des membranes de cellules présentatrices d'antigène, les rendant ainsi indisponibles pour l'activation du CD28[12].

De plus, il a été découvert que l’interaction entre une cellule dendritique (CD) et un T-reg provoque la séquestration de fascine-1, une protéine liant l’actine essentielle à la formation de synapses immunitaires et biaise la polarisation de l’actine dépendante de la fascine-1 dans les CD présentant un antigène vers la zone d'adhésion des cellules T-reg. Bien qu’elle soit réversible lors du désengagement des cellules T régulatrices, cette séquestration de composants cytosquelettiques essentiels provoque un état léthargique des CD, entrainant une réduction de l’activation des cellules T. Ceci suggère que le processus d’inhibition immunitaire au moyen des T-reg se décompose en plusieurs étapes. Outre l'interaction CTLA-4 - CD80 / CD86, la polarisation fascinodépendante du cytosquelette en direction de la synapse immunitaire CD - Treg peut jouer un rôle central[13].

Notes et références
  1. (en) Nicholas L Syn, Michele W L Teng, Tony S K Mok et Ross A Soo, « De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting », The Lancet Oncology, vol. 18, no 12,‎ , e731–e741 (PMID 29208439, DOI 10.1016/s1470-2045(17)30607-1, lire en ligne)
  2. Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P, « A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4 », Nature, vol. 328, no 6127,‎ , p. 267–70 (PMID 3496540, DOI 10.1038/328267a0)
  3. Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP, « Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains », Eur. J. Immunol., vol. 18, no 12,‎ , p. 1901–5 (PMID 3220103, DOI 10.1002/eji.1830181206)
  4. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW, « Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4 », Science, vol. 270, no 5238,‎ , p. 985–8 (PMID 7481803, DOI 10.1126/science.270.5238.985, JSTOR 2888113)
  5. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH, « Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 », Immunity, vol. 3, no 5,‎ , p. 541–7 (PMID 7584144, DOI 10.1016/1074-7613(95)90125-6, lire en ligne)
  6. Krummel MF, Allison JP, « CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation », J. Exp. Med., vol. 182, no 2,‎ , p. 459–65 (PMID 7543139, PMCID 2192127, DOI 10.1084/jem.182.2.459)
  7. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA, « CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation », J. Exp. Med., vol. 183, no 6,‎ , p. 2541–50 (PMID 8676075, PMCID 2192609, DOI 10.1084/jem.183.6.2541)
  8. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA, « CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation », Immunity, vol. 1, no 5,‎ , p. 405–13 (PMID 7882171, DOI 10.1016/1074-7613(94)90071-x)
  9. Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP, « CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones », Nature, vol. 356, no 6370,‎ , p. 607–9 (PMID 1313950, DOI 10.1038/356607a0)
  10. Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y, « A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells », Eur. J. Immunol., vol. 29, no 11,‎ , p. 3596–602 (PMID 10556814, DOI 10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y)
  11. Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, Straus D, Samelson LE, Thompson CB, Bluestone JA, « Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4 », Science, vol. 282, no 5397,‎ , p. 2263–6 (PMID 9856951, DOI 10.1126/science.282.5397.2263)
  12. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, Baker J, Jeffery LE, Kaur S, Briggs Z, Hou TZ, Futter CE, Anderson G, Walker LS, Sansom DM, « Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4 », Science, vol. 332, no 6029,‎ , p. 600–3 (PMID 21474713, PMCID 3198051, DOI 10.1126/science.1202947)
  13. Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P, Munro F, Zhang Z, Wu M, Hari A, Stenner MD, Zheng W, Kubes P, Xia T, Amrein MW, Qi H, Shi Y, « Strong adhesion by regulatory T cells induces dendritic cell cytoskeletal polarization and contact-dependent lethargy », The Journal of Experimental Medicine, vol. 214, no 2,‎ , p. 327–338 (PMID 28082358, PMCID 5294852, DOI 10.1084/jem.20160620)

Voir aussi


Bibliographie
  • Liossis SN, Sfikakis PP, Tsokos GC, « Immune cell signaling aberrations in human lupus », Immunol. Res., vol. 18, no 1,‎ , p. 27–39 (PMID 9724847, DOI 10.1007/BF02786511)
  • Chang TT, Kuchroo VK, Sharpe AH, « Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease », Curr. Dir. Autoimmun., vol. 5,‎ , p. 113–30 (ISBN 978-3-8055-7308-5, PMID 11826754, DOI 10.1159/000060550)
  • Alizadeh M, Babron MC, Birebent B, Matsuda F, Quelvennec E, Liblau R, Cournu-Rebeix I, Momigliano-Richiardi P, Sequeiros J, Yaouanq J, Genin E, Vasilescu A, Bougerie H, Trojano M, Martins Silva B, Maciel P, Clerget-Darpoux F, Clanet M, Edan G, Fontaine B, Semana G, « Genetic interaction of CTLA-4 with HLA-DR15 in multiple sclerosis patients », Ann. Neurol., vol. 54, no 1,‎ , p. 119–22 (PMID 12838528, DOI 10.1002/ana.10617)
  • Chistiakov DA, Turakulov RI, « CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease », J. Mol. Endocrinol., vol. 31, no 1,‎ , p. 21–36 (PMID 12914522, DOI 10.1677/jme.0.0310021)
  • Vaidya B, Pearce S, « The emerging role of the CTLA-4 gene in autoimmune endocrinopathies », Eur. J. Endocrinol., vol. 150, no 5,‎ , p. 619–26 (PMID 15132716, DOI 10.1530/eje.0.1500619)
  • Brand O, Gough S, Heward J, « HLA, CTLA-4 and PTPN22 : the shared genetic master-key to autoimmunity? », Expert Rev Mol Med, vol. 7, no 23,‎ , p. 1–15 (PMID 16229750, DOI 10.1017/S1462399405009981)
  • Kavvoura FK, Akamizu T, Awata T, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I, Ghaderi A, Gough SC, Hiromatsu Y, Ploski R, Wang PW, Ban Y, Bednarczuk T, Chistiakova EI, Chojm M, Heward JM, Hiratani H, Juo SH, Karabon L, Katayama S, Kurihara S, Liu RT, Miyake I, Omrani GH, Pawlak E, Taniyama M, Tozaki T, Ioannidis JP, « Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis », J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 92, no 8,‎ , p. 3162–70 (PMID 17504905, DOI 10.1210/jc.2007-0147)

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