Accueil🇫🇷Chercher

CLPB

La protéine peptidase B caséinolytique (CLPB), également connu sous le nom de Skd3, est une ATPase mitochondriale chaperone qui est codée chez l'homme par le gène CLPB[1] - [2] - [3]. Skd3 est localisée dans les mitochondries et largement exprimée dans les tissus humains. On trouve une expression importante dans le cerveau adulte mais est plus rare dans les granulocytes[4] - [5]. C'est une puissante désagrégase protéique qui chapeaute l'espace intermembranaire mitochondrial[6]. Les mutations du gène CLPB pourraient provoquer des troubles métaboliques autosomales récessifs avec pour conséquences : une déficience intellectuelle ou un retard de développement, une neutropénie congénitale, une atrophie cérébrale progressive, des troubles du mouvement, des cataractes ainsi qu'une acidurie 3-méthylglutaconique[7].

CLPB
Présentation
Type

La protéine CLPB est aussi décrite comme une protéine bactérienne sécrétée par des entérobactéries telles que Escherichia coli et Hafnia alvei[8] - [9].

Structure

Gène

Le gène CLPB possède 19 exons et est situé dans la bande chromosomique 11q13.4[3].

Protéine

Skd3 possède cinq isoformes en raison d'un épissage alternatif. L'isoforme 1 est considérée comme ayant la séquence de base. Cette protéine a une taille de 78,7 kDa et est composée de 707 acides aminés. Elle contient une séquence de ciblage mitochondrial N-terminal (1-92 acides aminés)[6]. Après maturation cellulaire, la protéine mitochondriale possède un point isoélectrique de 7,53[10]. Skd3 est ensuite modifiée par la protéase rhomboïde mitochondriale sur l'acide aminé 127[11]. La protéine Skd3 a un domaine C-terminal D2 spécifique. Les protéines portant ce domaine forment la sous-famille des protéines peptidases caséinolytiques (Clp), également appelées HSP100[12]. La composition du domaine protéique de la Skd3 humaine est différente de celle de ses orthologues microbiens ou végétaux[13]. Notamment, des répétitions ankyrine ont remplacé un des domaines ATPase présent chez les bactéries et les champignons[14] - [15].

Fonction

La protéine Skd3 appartient au clade HCLR de la grande superfamille AAA +[6] - [16]. La caractéristique qui unit cette famille est l' hydrolyse de l'ATP par le domaine AAA + pour produire l'énergie nécessaire aux phénomènes de dépliage, désassemblage et désagrégation des protéines[17] - [18]. Skd3 ne coopère pas avec HSP70, contrairement à son orthologue bactérien. L'activité ATPase in vitro de Skd3 a été confirmée[4] - [19]. Skd3 est une désagrégase puissante et est activée par la protéase rhomboïde mitochondriale pour augmenter l'activité de désagrégation de plus de 10 fois. En effet, la protéase rhomboïde mitochondriale est activée par Skd3 est capable de désassemblage de fibrilles d'alpha-synucléine in vitro. Même si l'orthologue bactérien ClpB contribue à la résistance thermique des cellules, on ne sait pas encore si Skd3 joue un rôle similaire au sein des mitochondries[20]. L'interaction avec la protéine HAX1 suggère que la Skd3 humaine pourrait être impliquée dans l' apoptose . En effet, une délétion du gène CLPB dans les cellules humaines a rendu les cellules sensibles aux signaux apoptotiques[21]. Chez l'homme, la présence de répétitions d'ankyrine a remplacé le premier des deux domaines ATPase trouvé chez les bactéries et les champignons[14] - [15].

La protéine CLPB sécrétée par les entérobactéries a un poids moléculaire de 96 kDa et possède des similitudes structurelles avec l' alpha-MSH (14 acides aminés) procurant à cette protéine des propriétés mimétiques fonctionnelles[9].

Activité clinique

L'encéphalopathie néonatale est un type de déficience neurologique grave chez le nouveau-né sans signe clinique spécifique en début de vie, et dont le diagnostic reste un défi. Cette encéphalopathie néonatale comprend un groupe hétérogène de syndromes d'acidurie 3-méthylglutaconique qui auraient pour cause une perte de la fonction Skd3. La délétion du gène clpB chez le poisson zèbre induit une réduction de la croissance et une augmentation de l'activité motrice, observation similaire chez les patients[17]. La perte de fonction de ce gène peut conduire à un grand nombre d'expression phénotypique dont une déficience intellectuelle ou un retard de développement mental, une neutropénie congénitale, une atrophie cérébrale progressive, un trouble du mouvement ou des cataractes bilatérales, avec acidurie 3-méthylglutaconique[4] - [7] - [22]. Des études plus approfondies sur Skd3 seraient nécessaires pour améliorer le diagnostic de cette maladie.

Il a été démontré que par ses propriétés mimétiques alpha-MSH, la protéine CLPB était capable de diminuer la prise alimentaire en générant une sensation de satiété. Cette observation majeure a ouvert la voie à l'utilisation de cette protéine pour le traitement des troubles de l'alimentation tels que la boulimie et l'obésité[9] - [23].

Les interactions

Cette protéine est connue pour interagir avec:

  • HAX1 [4] - [6] - [21]
  • PARL [11]
  • HTRA2
  • SMAC / DIABLO
  • OPA1
  • OPA3
  • PHB2 [24]
  • MICU1
  • MICU2
  • SLC25A25
  • SLC25A13
  • TIMM8A
  • TIMM8B
  • TIMM13
  • TIMM21
  • TIMM22
  • TIMM23
  • TIMM50
  • NDUFA8
  • NDUFA11
  • NDUFA13
  • NDUFB7
  • NDUFB10
  • TTC19
  • COX11
  • CYC1

Notes et références
  1. « Toward a catalog of human genes and proteins: sequencing and analysis of 500 novel complete protein coding human cDNAs », Genome Research, vol. 11, no 3,‎ , p. 422–35 (PMID 11230166, PMCID 311072, DOI 10.1101/gr.GR1547R)
  2. « Expression of a putative ATPase suppresses the growth defect of a yeast potassium transport mutant: identification of a mammalian member of the Clp/HSP104 family », Gene, vol. 152, no 2,‎ , p. 157–63 (PMID 7835694, DOI 10.1016/0378-1119(94)00697-Q)
  3. « Entrez Gene: CLPB ClpB caseinolytic peptidase B homolog (E. coli) »
  4. « CLPB mutations cause 3-methylglutaconic aciduria, progressive brain atrophy, intellectual disability, congenital neutropenia, cataracts, movement disorder », American Journal of Human Genetics, vol. 96, no 2,‎ , p. 245–57 (PMID 25597510, PMCID 4320260, DOI 10.1016/j.ajhg.2014.12.013)
  5. « CLPB variants associated with autosomal-recessive mitochondrial disorder with cataract, neutropenia, epilepsy, and methylglutaconic aciduria », American Journal of Human Genetics, vol. 96, no 2,‎ , p. 258–65 (PMID 25597511, PMCID 4320254, DOI 10.1016/j.ajhg.2014.12.020)
  6. Cupo et Shorter, « Skd3 (human CLPB) is a potent mitochondrial protein disaggregase that is inactivated by 3-methylglutaconic aciduria-linked mutations », eLife, vol. 9,‎ , e55279 (ISSN 2050-084X, PMID 32573439, PMCID 7343390, DOI 10.7554/eLife.55279)
  7. « Novel CLPB mutation in a patient with 3-methylglutaconic aciduria causing severe neurological involvement and congenital neutropenia », Clinical Immunology, vol. 165,‎ , p. 1–3 (PMID 26916670, DOI 10.1016/j.clim.2016.02.008)
  8. Ericson, Schnell, Freeman et Haskell-Luevano, « A fragment of the Escherichia coli ClpB heat-shock protein is a micromolar melanocortin 1 receptor agonist », Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 25, no 22,‎ , p. 5306–5308 (ISSN 0960-894X, DOI 10.1016/j.bmcl.2015.09.046, lire en ligne)
  9. Tennoune, Chan, Breton et Legrand, « Bacterial ClpB heat-shock protein, an antigen-mimetic of the anorexigenic peptide α-MSH, at the origin of eating disorders », Translational Psychiatry, vol. 4, no 10,‎ , e458–e458 (ISSN 2158-3188, DOI 10.1038/tp.2014.98, lire en ligne)
  10. « Q9H078 - CLPB_HUMAN », Uniprot
  11. (en) Saita, Nolte, Fiedler et Kashkar, « PARL mediates Smac proteolytic maturation in mitochondria to promote apoptosis », Nature Cell Biology, vol. 19, no 4,‎ , p. 318–328 (ISSN 1476-4679, PMID 28288130, DOI 10.1038/ncb3488, lire en ligne)
  12. « A camel passes through the eye of a needle: protein unfolding activity of Clp ATPases », Molecular Microbiology, vol. 61, no 5,‎ , p. 1094–100 (PMID 16879409, PMCID 1852505, DOI 10.1111/j.1365-2958.2006.05309.x)
  13. (en) Erives et Fassler, « Metabolic and Chaperone Gene Loss Marks the Origin of Animals: Evidence for Hsp104 and Hsp78 Chaperones Sharing Mitochondrial Enzymes as Clients », PLOS ONE, vol. 10, no 2,‎ , e0117192 (ISSN 1932-6203, PMID 25710177, PMCID 4339202, DOI 10.1371/journal.pone.0117192)
  14. « The ankyrin repeat as molecular architecture for protein recognition », Protein Science, vol. 13, no 6,‎ , p. 1435–48 (PMID 15152081, PMCID 2279977, DOI 10.1110/ps.03554604)
  15. « Ankyrin repeat: a unique motif mediating protein-protein interactions », Biochemistry, vol. 45, no 51,‎ , p. 15168–78 (PMID 17176038, DOI 10.1021/bi062188q)
  16. Erzberger et Berger, « Evolutionary relationships and structural mechanisms of aaa+ proteins », Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure, vol. 35, no 1,‎ , p. 93–114 (ISSN 1056-8700, PMID 16689629, DOI 10.1146/annurev.biophys.35.040405.101933)
  17. « Disruption of CLPB is associated with congenital microcephaly, severe encephalopathy and 3-methylglutaconic aciduria », Journal of Medical Genetics, vol. 52, no 5,‎ , p. 303–11 (PMID 25650066, DOI 10.1136/jmedgenet-2014-102952)
  18. « The AAA+ superfamily of functionally diverse proteins », Genome Biology, vol. 9, no 4,‎ , p. 216 (PMID 18466635, PMCID 2643927, DOI 10.1186/gb-2008-9-4-216)
  19. (en) Mróz, Wyszkowski, Szablewski et Zawieracz, « CLPB (caseinolytic peptidase B homolog), the first mitochondrial protein refoldase associated with human disease », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, vol. 1864, no 4,‎ , p. 129512 (PMID 31917998, DOI 10.1016/j.bbagen.2020.129512)
  20. « Roles of the Escherichia coli small heat shock proteins IbpA and IbpB in thermal stress management: comparison with ClpA, ClpB, and HtpG In vivo », Journal of Bacteriology, vol. 180, no 19,‎ , p. 5165–72 (PMID 9748451, PMCID 107554, DOI 10.1128/JB.180.19.5165-5172.1998)
  21. (en) Chen, Glytsou, Zhou et Narang, « Targeting Mitochondrial Structure Sensitizes Acute Myeloid Leukemia to Venetoclax Treatment », Cancer Discovery, vol. 9, no 7,‎ , p. 890–909 (ISSN 2159-8274, PMID 31048321, PMCID 6606342, DOI 10.1158/2159-8290.CD-19-0117)
  22. « New perspective in diagnostics of mitochondrial disorders: two years' experience with whole-exome sequencing at a national paediatric centre », Journal of Translational Medicine, vol. 14, no 1,‎ , p. 174 (PMID 27290639, PMCID 4903158, DOI 10.1186/s12967-016-0930-9)
  23. Fetissov, « Role of the gut microbiota in host appetite control: bacterial growth to animal feeding behaviour », Nature Reviews Endocrinology, vol. 13, no 1,‎ , p. 11–25 (ISSN 1759-5029, DOI 10.1038/nrendo.2016.150, lire en ligne)
  24. (en) Yoshinaka, Kosako, Yoshizumi et Furukawa, « Structural Basis of Mitochondrial Scaffolds by Prohibitin Complexes: Insight into a Role of the Coiled-Coil Region », iScience, vol. 19,‎ , p. 1065–1078 (ISSN 2589-0042, PMID 31522117, PMCID 6745515, DOI 10.1016/j.isci.2019.08.056, lire en ligne)

Liens externes
  • Human clpB genome location and clpB gene details page in the UCSC Genome Browser.

Lectures complémentaires
Cet article est issu de wikipedia. Text licence: CC BY-SA 4.0, Des conditions supplémentaires peuvent s’appliquer aux fichiers multimédias.