Vaccination et évolution de la virulence

L’injection d’un vaccin va déclencher une réponse immunitaire dite « primaire », car l'antigène à la surface de la cellule pathogène va être reconnu par les récepteurs des cellules du système immunitaire : les lymphocytes. Grâce à cette reconnaissance, des lymphocytes mémoires vont être produits par l’organisme, ce qui permettra en cas d’une réelle infection, une réaction immunitaire secondaire beaucoup plus rapide et de plus forte amplitude.

Le vaccin peut être préventif, c’est-à-dire qu’un individu se fait vacciner sans être infecté ou thérapeutique, quand l'individu est déjà contaminé.

D’un point de vue historique, c’est au V^e siècle av. J.-C. que l’on décrit pour la première fois un phénomène d’immunité, lors d’une épidémie de peste à Athènes. Les personnes y échappant acquièrent une immunité les protégeant des épidémies ultérieures. Au XV^e siècle apr. J.-C., la technique de variolisation est utilisée en Chine pour se protéger de la variole. Elle consistait à tremper une plume dans le pus d’une pustule d’une personne infectée et de l’introduire dans une scarification d’une personne saine pour l’immuniser. Au XIX^e siècle, Louis Pasteur a créé un vaccin thérapeutique contre la rage.

Figure 1 : Schéma de la coévolution

La coévolution est une évolution réciproque entre deux espèces (Figure1). Entre un hôte et un pathogène la coévolution est dite antagoniste. Seuls les protagonistes adaptés survivent aux contraintes imposées par l’autre (pression de sélection), c’est la théorie de la reine rouge (ou course aux armements).

Le pathogène survit en évoluant par la modification de traits d’histoires de vie, caractères ayant un effet soit sur sa survie soit sur sa reproduction c’est-à-dire sur sa fitness. Un caractère peut être bénéfique pour un organisme quand il augmente sa fitness, ou inversement il peut être coûteux, s’il la diminue. Il existe donc un compromis évolutif, appelé trade-off, entre deux caractères qui dépendent du rapport coût/bénéfice[2].

Le système immunitaire de l’hôte va engendrer une pression de sélection sur certains traits d’histoire de vie du pathogène, notamment la virulence et la croissance[3]. La croissance d’un pathogène correspond à sa reproduction et donc au nombre de descendants qu’il produit.

Les souches pathogènes produisent d’autant plus de formes de transmission et résistent d’autant plus longtemps à l’immunité de l’hôte qu’elles sont virulentes[1]. En d’autres termes, plus le pathogène est virulent, plus le système immunitaire a du mal à l’éliminer et plus il se transmet dans la population. Cependant, une trop forte virulence peut induire la mort de l’hôte et l’arrêt total de transmission[4]. Il existe donc un trade-off entre virulence et transmission du pathogène. La sélection naturelle va favoriser les souches ayant le meilleur compromis évolutif, c’est-à-dire qui maximisent les bénéfices et minimisent les coûts[1]. Le pathogène acquiert une densité suffisante pour infecter un maximum d’individus. Cependant, il existe un seuil de densité, appelé "densité létale" qui correspond à une densité trop forte en pathogènes pour que l'hôte survive[4].

Un pathogène peut avoir un faible taux de croissance et sera éliminé rapidement par le système immunitaire de l’hôte. Un pathogène ayant une croissance dite "intermédiaire", aura une croissance assez rapide pour atteindre une densité de population suffisante pour se transmettre de manière optimale, sans pour autant atteindre le seuil de densité létale pour l’hôte. Cette stratégie est évolutivement stable. Un pathogène ayant un taux de croissance élevé risque cependant d'atteindre très rapidement la densité létale pour l'hôte, par conséquent, l'hôte meurt dans de brefs délais diminuant fortement la transmission du pathogène[4] - [5]

Exemple du virus de la Myxomatose

Répandu en 1950 dans une population de lapins d’Australie et de Grande-Bretagne, le virus de la Myxomatose fut extrêmement virulent. Puis au cours de la décennie suivante, son niveau de virulence a évolué en un niveau intermédiaire. Les chercheurs ont trouvé que le virus avec la meilleure fitness était celui avec une virulence intermédiaire[2].

L’optimum de virulence dépend de différents facteurs tels que l’interaction entre le pathogène et son hôte, la durée de vie de l’hôte ou encore l’efficacité du système immunitaire. Dans le cas d’une infection multiple, les pathogènes sont en compétition interspécifique pour les ressources qu’ils peuvent tirer de l’hôte. Dans ce cas-là, la virulence aura tendance à augmenter, et le plus virulent sera sélectionné[2] - [5].

Echelle d’évolution

Les changements évolutifs du pathogène se déroulent au moins à deux échelles : à l’échelle d’un hôte et à l’échelle de la population[6] - [7]. Pour le cas du VIH par exemple, l’évolution a lieu à l’échelle de l’hôte. Le pathogène échappe rapidement au système immunitaire en développant des mécanismes de résistance tel que la modification de certains de ces antigènes afin de ne pas être reconnu par les lymphocytes. À l’échelle de la population on peut citer l’exemple des épidémies de grippe[7].

Figure 2: Graphe de la fitness d'un pathogène en fonction de la virulence

La virulence intrinsèque est la virulence observée si le pathogène infectait un hôte naïf, en quelque sorte c’est la virulence de base pour un pathogène donné. La virulence réalisée est celle observée chez un hôte ayant un niveau d’immunité donné[2].

L’hôte immunisé peut mieux se défendre contre un pathogène ayant une certaine virulence intrinsèque "α", et reste donc plus longtemps en vie. Le pathogène peut alors devenir encore plus virulent tout en minimisant ses coûts. La virulence intrinsèque du pathogène va donc augmenter[2].

Par exemple, soit un pathogène résidant ayant une virulence intrinsèque "α" correspondant à une fitness "W" optimale. Lors de l’infection d’un hôte vacciné, celui-ci sera plus résistant à la virulence du pathogène. Par conséquent, le pathogène va augmenter sa virulence d’un niveau "∆" sans que sa fitness ne soit affectée pour essayer de contourner la réaction immunitaire de l’hôte. Ainsi sa nouvelle virulence intrinsèque devient "α+Δ" pour une même fitness optimale[2](Figure 2)

Sachant cela, dans les populations partiellement vaccinées, les individus non vaccinés sont donc confrontés à un pathogène beaucoup plus virulent qu’il ne l’était au départ[8] - [5] - [9].

Dans le cas de la maladie de Marek touchant les poules, le virus jusqu'en 1950 était peu virulent, et rarement mortel. À partir de 1950, de nouvelles souches pathogènes de plus en plus virulentes sont apparues à la suite de l’application de nouveaux vaccins[10]. Aujourd'hui, le pathogène entraîne la mort de 100 % des oiseaux non vaccinés et est beaucoup plus virulent, causant plus de dommages chez les oiseaux vaccinés. Dans cet exemple, les spécialistes insistent sur le fait que la vaccination peut être à l'origine de l'évolution de la virulence de ce pathogène[3]. Normalement, la vaccination vise à empêcher la transmission de l’agent virulent, mais dans le cadre de cette maladie, le vaccin qui en général cherche à réduire la viabilité du pathogène, le rend encore virulent pour pouvoir résister et persister au sein de l'hôte[10].

Notion de vaccins imparfaits

Les vaccins ne sont jamais parfaits. En effet, une protection optimale pour une large population n’est quasiment jamais atteinte en raison de nombreux facteurs influençant l’efficacité des vaccins comme une mauvaise administration, une immaturité immunitaire de l’hôte ou encore le développement d'une résistance aux vaccins[11]. Les vaccins qui contrôlent les manifestations cliniques d’une maladie sans empêcher totalement l’infection, la réplication et la transmission du pathogène sont qualifiés de vaccins imparfaits et peuvent ainsi permettre la circulation de souches plus virulentes[9] - [11].

Les vaccins imparfaits mènent à des taux de virulence intrinsèques plus élevés et entraînent des dommages plus importants chez les hôtes non vaccinés. Au cours de l’évolution, ces vaccins ont eu un impact négatif sur une grande population en modifiant le taux de mortalité global[1].

Notion de résistance

Des mécanismes de résistance peuvent être sélectionnés à la suite de la vaccination comme la production de substances qui augmentent l’immunodéficience de l’hôte, ou la modification d’antigènes à la surface du pathogène[3].

La notion de résistance notamment dans le cas des virus est également très importante. En effet, les virus possèdent un fort taux d’erreur de réplication[11]. Ayant donc un fort potentiel de mutations pouvant souvent contourner les obstacles mis en place par le système immunitaire. Ceci conduit à l'apparition de “mutants escape”, modifiés au niveau de l’épitope[8], qui sont des mutants adaptés aux vaccins pouvant envahir l'hôte et contrer sa défense. Les gènes codants des épitopes du pathogène sont altérés, ainsi la structure de la protéine varie de la version initiale, de cette façon les mutants ne sont plus reconnus par le système immunitaire de l’hôte[3].

Dans l'exemple de la fièvre aphteuse causée par un pathogène infectant les animaux, un motif d’acides aminés « RGD » très conservé et localisé dans la protéine de la capside, permet au pathogène de s’ancrer aux cellules de l’hôte et de les infecter. Cependant les vaccins anti-RGD[11] ont fait apparaitre plusieurs mutations de ce motif, permettant ainsi au pathogène d’échapper à la reconnaissance du système immunitaire[11].

Le cycle d’un pathogène peut se décomposer en trois grandes étapes : L’infection de l’hôte, la croissance au sein de ce dernier puis la transmission à un autre individu qui sera le nouvel hôte[1]. L’intérêt pour le pathogène n’est pas de tuer son hôte, car à la suite de sa mort, le pathogène ne pourra plus se transmettre. Le pathogène acquiert donc une virulence intermédiaire qui lui permet d’avoir un taux de transmission maximal sans tuer son hôte[12].

Figure 3: Cycle d'un pathogène et stades d'action de la vaccination

Les vaccins peuvent agir sur les différentes étapes du cycle de vie du pathogène[1] (Figure 3). Cependant, si le vaccin est focalisé sur une étape du cycle, le pathogène va tenter de contourner cet obstacle en optimisant une autre étape du cycle[1] - [12].

Prévoir l’évolution de la virulence d'un pathogène reste difficile. Les scientifiques se basent sur l'évolution de la fitness du pathogène qui est liée à son hôte et à son environnement. D'après les différentes études, la virulence, la transmission et la persistance du pathogène au sein de l'hôte sont dépendants entre eux. La solution notamment pour l'étude de certaines maladies comme le paludisme, serait de combiner plusieurs types de vaccins afin d'améliorer l'efficacité de leur action et de réduire la virulence du pathogène tout en empêchant son évolution[1]. La prévention et l’hygiène restent les meilleurs moyens pour lutter contre la propagation des pathogènes[2] - [9], notamment pour éviter l'usage de vaccins qui accentuent la pression de sélection vers les souches les plus virulentes. Dans l'exemple du paludisme, l'utilisation de moustiquaires ou de médicaments préventifs permettent de diminuer les risques de propagation et d'infection[2]. La fabrication d'un vaccin doit nécessiter l'étude de son effet sur l'évolution de divers traits d'histoire de vie d'un pathogène avant d'être approuvée. Dans le domaine vétérinaire, et surtout dans les élevages, les vaccins permettent de réduire les symptômes mais ne protègent que très rarement contre l'infection, impliquant le maintien du pathogène dans les populations animales infectées[11]. Ceci peut avoir un impact dangereux sur les populations humaines puisque les scientifiques ont démontré que de nombreuses épidémies proviennent de pathogènes infectant à l'origine des animaux et plus particulièrement les mammifères devenant par la suite des pathogènes zoonotiques.

Futurs vaccins

Les vaccins modernes sont composés de microorganismes inactivés, administrés par une injection stérile. De nos jours, les vaccins contiennent une faible quantité d’un antigène qui entraine la production d’anticorps spécifiques à ce dernier[7]. Dans un futur proche, les chercheurs envisagent un nouveau type de vaccination “par ADN”[7]. Les gènes codant un antigène provenant d'un pathogène sont injectés dans les cellules immunitaires qui produisent ainsi l’antigène et le présentent à la surface par leur CMH (Complexe majeur d'histocompatibilité). La vaccination génétique qui utilise de l’ADN plasmidique et des vecteurs transgéniques atténués, est une de ces nouvelles méthodes[7].