Farnesoid X receptor
Le récepteur farnésoïde X (FXR) est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires, famille des récepteurs orphelins. Il est codé par le gène FXR situé sur le chromosome 12 humain.
MĂ©canisme d'action
Son ligand sont les acides biliaires[1].
Le Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α) augmente l'expression du gène FXR ainsi que celle des protéines cibles du FXR[2]. Le DRIP205 agit également comme co-activateur[3].
Le FXR permet la méthylation de l'histone H3 grâce à l'action du CARM1 (coactivator-associated arginine methyltransferase 1)[4] et intervient ainsi sur la transcription de nombreux gènes. Il active également le PRMT1 (Protein arginine N-methyltransferase 1)[5].
Fonctions
les souris déficientes en ce récepteur ont un taux sanguin élevé en triglycérides, un diabète sucré, une diminution de la sensibilité à l'insuline. Au contraire, l'activation de ce récepteur permet, chez l'animal, d'améliorer le taux de triglycérides et le diabète[6].
Le diabète diminue l'expression hépatique du FXR, effet antagonisée sous insuline[7].
Le jeûne stimule le PGC-1α, et par ce biais, le FXR permettant une diminution du taux des triglycérides[2].
Ce récepteur facilite l'élimination des acides biliaires et diminue la synthèse de ces derniers en réprimant leur gène. Il a par ce biais un effet protecteur sur le foie contre la cholestase[8].
Cible thérapeutique
L'acide obéticholique active ce récepteur et a des résultats prometteurs dans la stéatose hépatique non alcoolique[9].
Notes et références
- Nguyen A, Bouscarel B, Bile acids and signal transduction: role in glucose homeostasis, Cell Signal, 2008;20:2180–2197
- Zhang Y, Castellani LW, Sinal CJ, Gonzalez FJ, Edwards PA, Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha) regulates triglyceride metabolism by activation of the nuclear receptor FXR, Genes Dev, 2004;18:157–169
- Pineda Torra I, Freedman LP, Garabedian MJ, Identification of DRIP205 as a coactivator for the Farnesoid X receptor, J Biol Chem, 2004;279:36184–36191
- Ananthanarayanan M, Li S, Balasubramaniyan N, Suchy FJ, Walsh MJ, Ligand-dependent activation of the farnesoid X-receptor directs arginine methylation of histone H3 by CARM1, J Biol Chem, 2004;279:54348–54357
- Rizzo G, Renga B, Antonelli E, Passeri D, Pellicciari R, Fiorucci S, The methyl transferase PRMT1 functions as co-activator of farnesoid X receptor (FXR)/9-cis retinoid X receptor and regulates transcription of FXR responsive genes, Mol Pharmacol, 2005;68:551–558
- Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B, Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation, Physiol Rev, 2009;89:147–191
- Duran-Sandoval D, Mautino G, Martin G et al. Glucose regulates the expression of the farnesoid X receptor in liver, Diabetes, 2004;53:890–898
- Liu Y, Binz J, Numerick MJ et al. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis, J Clin Invest, 2003;112:1678–1687
- Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial, Lancet, 2015;385:956–965