Dysfonction sexuelle liée aux médicaments ISRS

On ne connaît pas actuellement les causes de la PSSD. Généré par des molécules qui inhibent la recapture de la sérotonine, le syndrome semble être spécifique au mécanisme d'action. Cependant, peu d'études ont été menées pour évaluer dans quelle mesure et lesquelles des nombreuses modifications de la chimie neuronale et de la structure cérébrale induites par les ISRS/IRSN sont réversibles à l'arrêt du traitement[5] - [6].

Sur la base des études réalisées, diverses hypothèses ont été émises quant à l'étiologie du syndrome. Une altération de l'équilibre sérotonine-dopamine, de la sensibilité des récepteurs, de la synthèse d'oxyde nitrique et du système mélanocortine est supposée[7]. Étant donné la capacité des ISRS à modifier la neurostéroïdogenèse, on suppose que dans le PSSD, ainsi que dans le syndrome post-Finasteride (PFS) avec lequel le PSSD partage un large éventail de symptômes, des modifications de la synthèse et de la sensibilité à certaines neurhormones stéroïdiennes qui régulent le comportement sexuel sont impliquées, en particulier dans des structures cérébrales telles que l'hypothalamus, l'hippocampe et le cortex cérébral[8] - [9]. Le professeur Healy soutient qu'une partie de la symptomatologie peut être due à un effet toxique de ces médicaments sur les faisceaux de nerfs spinaux : des études sur un modèle animal ont montré que le traitement par la fluoxétine (même à court terme) peut altérer de façon persistante les propriétés bioélectriques des membranes cellulaires, ce qui pourrait expliquer les symptômes d'anesthésie génitale et de perte de sensibilité observés chez les patients. D'autres chercheurs supposent qu'il pourrait y avoir un effet neurotoxique par analogie avec d'autres substances psychoactives capables de générer des symptômes similaires[10]. Il a été démontré que la prise d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine induit des modifications épigénétiques du substrat neuronal : le contrôle de l'expression des gènes, médié entre autres par les hormones stéroïdiennes, pourrait expliquer la persistance des symptômes à long terme après l'arrêt du médicament[11].

Chez les animaux, les ISRS donnés à de jeunes rats pourrait entrainer une dysfonction éréctile permanente. Des expériences menées sur des rongeurs ont montré qu'un traitement chronique aux ISRS à un jeune âge entraîne une diminution permanente du comportement sexuel, même à l'âge adulte. Ces études ont mis en évidence de profondes altérations du fonctionnement du cerveau, telles que la réduction de l'enzyme limitant la vitesse de synthèse de la sérotonine (tryptophane hydroxylase) dans le raphé dorsal et l'expression du transporteur de la sérotonine (SERT) dans le cortex. D'autres études ont montré des altérations persistantes de la chimie du cerveau des rongeurs après un traitement par ISRS[12] - [13].

Il semble que la PSSD puisse être héritée d'une génération à l'autre, du moins chez les rongeurs, puisque l'exposition maternelle à la fluoxétine modifie la motivation sexuelle chez les souris mâles adultes, ce qui pourrait être dû à des altérations épigénétiques héréditaires[14].

Il a été démontré que l'utilisation d'ISRS chez de jeunes sujets peut modifier leur comportement sexuel à l'âge adulte, en diminuant la fréquence de la masturbation et le désir sexuel par rapport à des adultes non exposés à un ISRS[15].

Selon les critères diagnostiques présentés par David Healy et al. en 2022, un diagnostic de TSPS exige que le sujet ait déjà pris un ISRS ou un autre IRS et qu'il ait présenté de nouveaux symptômes de dysfonctionnement sexuel (c'est-à-dire non présents avant de commencer l'IRS) pendant au moins trois mois après la dernière dose de l'IRS ; d'autres ont proposé un délai d'au moins six mois pour les symptômes de dysfonctionnement sexuel après l'arrêt de l'IRS. D'autres causes potentielles de dysfonctionnement sexuel doivent être envisagées et exclues avant de poser un diagnostic[16] - [1] - [3].

Les symptômes suivants ont été signalés en association avec le syndrome de stress post-traumatique :

• Dysfonctionnement érectile
• Perte de lubrification vaginale
• Engourdissement génital/réduction de la sensibilité génitale (anesthésie génitale)
• Incapacité à atteindre l'orgasme (anorgasmie)
• Diminution du plaisir associé à l'orgasme
• éjaculation précoce
• Diminution du désir sexuel/de la libido
• Diminution de la capacité d'excitation sexuelle
• Diminution de la taille du pénis ou des testicules
• Changements dans le cycle menstruel
• Douleur testiculaire
• Diminution du volume et/ou de la qualité des spermatozoïdes
• Anhédonie
• Émoussement émotionnel
• Difficultés de réflexion ou de concentration ("brouillard cérébral")
• Problèmes de mémoire et de rappel
• Dépersonnalisation
• Déréalisation
• Dysfonctionnement du plancher pelvien
• Cystite interstitielle/syndrome de la vessie douloureuse, souvent diagnostiquée comme une infection urinaire récurrente chez la femme ou comme une prostatite récurrente chez l'homme.

Dans de nombreux cas, les personnes souffrant de SSPT signalent que leurs symptômes s'améliorent de manière transitoire pendant de courtes périodes (généralement pas plus d'un ou deux jours) avant de revenir à leur état antérieur.

En raison de l'absence d'études prospectives à grande échelle visant à étudier systématiquement la fréquence des troubles sexuels persistants après un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, il n'existe pas de données définitives sur la prévalence du syndrome ou sur les facteurs contribuant à son développement. On suppose que la prévalence réelle est sous-estimée en raison de l'absence de critères diagnostiques précis, du manque de reconnaissance par les spécialistes et les autorités sanitaires, du chevauchement des symptômes avec ceux d'autres troubles psychiatriques qui pourrait orienter vers une interprétation psychodynamique des symptômes, et de la difficulté qu'ont les patients à en parler en raison de la stigmatisation attachée à la dysfonction sexuelle.

En 2019, une étude publiée par l'Université d'Utrecht (NL) sur un échantillon d'adultes en bonne santé a étudié la prévalence des troubles sexuels persistants après l'arrêt des antidépresseurs ISRS, en se concentrant sur un éventail de symptômes plus large que les autres études. Les résultats ont montré que 52,6 % des participants souffraient d'un dysfonctionnement sexuel persistant, tandis que 26,3 % souffraient d'anesthésie génitale et/ou d'insensibilité des mamelons. Il a été démontré que la persistance de la dysfonction sexuelle avait une influence négative sur la qualité de vie perçue.

Ces données sont cohérentes avec les conclusions de rapports antérieurs faisant état de changements persistants dans le fonctionnement sexuel après un traitement par ISRS. Dans une étude réalisée en 1999, on a demandé à un groupe de patients traités pour une dépression avec un ISRS et qui souffraient d'un certain type de dysfonctionnement sexuel dû au médicament, de passer à l'antidépresseur "amineptine", connu pour avoir une très faible incidence d'effets secondaires sur la sphère sexuelle. Au bout de six mois, 55 % de ces patients présentaient encore une forme de dysfonctionnement sexuel, alors que chez les patients déprimés traités immédiatement à l'amineptine et non exposés à un ISRS, le pourcentage de dysfonctionnement sexuel n'était que de 4 %. Dans trois grandes études contre placebo menées selon la méthode du double aveugle, dans le but de mettre en évidence les effets bénéfiques des ISRS dans le traitement de l'éjaculation précoce, il a été constaté que l'effet retardateur sur l'éjaculation persistait dans le temps (pendant plus de 6 mois) après l'arrêt du médicament chez un grand pourcentage de patients (plus de 60 %), ce qui indique que le médicament peut avoir induit des changements persistants dans la fonction sexuelle[18] - [19].

Les données publiées en 2021 en vertu de la loi britannique sur la liberté d'information par l'Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) ont montré que dans un total de 1 654 cas d'effets indésirables dus aux ISRS, dans 1 069 cas la réaction ne s'est pas poursuivie après l'arrêt du médicament, dans 225 cas la réaction s'est poursuivie après l'arrêt du médicament sans que le temps de récupération soit connu, et dans 144 cas la réaction s'est poursuivie après l'arrêt du médicament sans que le temps de récupération soit connu.

Une étude rétrospective publiée dans The Journal of Urology en 2020 indique qu'entre 2009 et 2019, 4 % des patients de sexe masculin dont les dossiers ont été évalués dans le cadre de l'étude (43 patients au total) répondaient aux critères du syndrome de stress post-traumatique, ayant présenté des symptômes de dysfonctionnement sexuel pendant plus de six mois après l'arrêt d'un ISRS[51]. En 2023, une analyse rétrospective des dossiers de patients sur 19 ans chez Clalit Health Services, la plus grande HMO d'Israël, a révélé que 0,46 % (1 sur 216) des patients interrogés qui avaient été traités avec des antidépresseurs sérotoninergiques ont développé des symptômes de dysfonction érectile compatibles avec la PSSD[20].

Les antidépresseurs augmentent la libération de sérotonine en inhibant la recapture de ce neurotransmetteur. La dysfonction sexuelle liée aux ISRS serait due à l'activation de certains récepteurs à la sérotonine, notamment les récepteurs 5HT2A et 5HT2C, ce qui diminuerait la libération de dopamine et provoquerait des troubles parkinsoniens ainsi qu'une augmentation de la prolactine.

La trazodone (Desyrel), un SARI (Serotonin antagonist and reuptake inhibitor) ayant une activité antagoniste sur le récepteur 5HT2A, provoque moins de troubles sexuels que les ISRS. L'antidépresseur bupropion dont le mécanisme se focalise sur la dopamine, peut parfois compenser aussi les troubles générés pendant la prise d'un ISRS Les antagonistes de la sérotonine (comme la cyproheptadine) aident à combattre les effets secondaires des ISRS.

La fluoxétine (Prozac), l'ISRS type, est classé comme toxique pour la reproduction[21] par le Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction (en).

Il n'y a actuellement aucun remède contre la dysfonction sexuelle liée aux ISRS, principalement parce que l'étiologie de ces troubles est mal comprise voire inconnue. De possibles traitements pour ces troubles induits par l'utilisation de ISRS ont été suggérés de manière théorique[22] - [23] - [24]. Il existe une absence de tests validés par placebo pouvant valider l'un ou l'autre traitement. De tout ce qui a été entrepris, il semble se dégager des preuves de l'efficacité de certaines stratégies telles les inhibiteurs spécifiques des phosphodiestérases de type 5 (PDE5) (sildénafil) dans le cadre de troubles de l'érection (une étude a également prouvé une amélioration sur l'orgasme[25], mais sans aucun effet sur le désir), l'ajout de bupropione pour les baisses de libido, et pour d'autres troubles sexuels, un switch vers l'antidépresseur néfazodone (où il n'est pas interdit à cause de sa toxicité hépatique)[26].

Des études psychiatriques semblent indiquer que le bupropion est le premier choix visant à restaurer une sexualité « normale » bien que cette stratégie ne fasse pas partie des usages pour lesquels ce médicament est destiné. À titre d'exemple, lorsque les patients sont toujours traités par ISRS, 36 % des psychiatres préfèrent switcher leur patients avec des troubles dus à ces ISRS vers le bupropion, tandis que 43 % préfèrent une stratégie d'augmentation avec leur prescription initiale[27]. De fortes doses de bupropion peuvent être nécessaires avant de voir une quelconque amélioration (minimum 300 mg): une étude avec 31 patients utilisant une dose de 150 mg n'a montré aucune différence d'avec un placebo ou d'avec une sexothérapie, ou d'avec un traitement combiné[28] tandis qu'une étude avec 234 patients prenant deux fois 150 mg quotidiennement (soit 300mg) on constatés une amélioration significative[29]. Ces améliorations ne concernent malheureusement que des patients sous ISRS ; dans le cadre de PSSD (Post-SSRI Sexual Dysfunction), aucune information n'est disponible quant à une quelconque efficacité du bupropion.

D'autres stratégies (bien que non officiellement approuvées) incluent le pramipexole, le ropinirole, la yohimbine et d'autres molécules augmentant les niveaux sanguins de dopamine. Malheureusement, aucun test en double aveugle n'a encore été effectué. La cabergoline, un agoniste des récepteurs D2 parvint à restaurer pleinement un orgasme chez un tiers des patients anorgasmiques et partiellement chez un autre tiers[30].