Bonnes pratiques de fabrication

En Europe : EUDRALEX The rules governing Medicinal Products in the EU vol. 4 - EU guidelines to GMP Medicinal Products for Human and Veterinary Use[3].

Aux États-Unis : GMP 21CFR Parts 210 and 211 (Food and Drug Administration).

Le détenteur d'une autorisation de fabrication doit fabriquer un produit adapté à l'usage, conforme à ses spécifications définies dans l'autorisation de mise sur le marché et ne devant pas exposer un patient à un risque remettant en cause la sécurité, la qualité ou l'efficacité du produit.

Dans cet esprit, les BPF s'attachent à limiter deux catégories de risques :

• les risques de contamination croisée des produits (par un autre produit, ou un contaminant interne et externe) ;
• les risques de confusion notamment au niveau des étiquetages et de l'identification des composants.

Elles insistent sur les pratiques d'hygiène et d'organisation qui doivent être mises en place à tous les niveaux.

Lors de leur mise en place en France en 1978, certains pharmaciens d'industrie auraient préféré qu'on les nomme « pratiques de bonne fabrication » (PBF), ce qui aurait été, selon eux, une traduction plus fidèle du texte original Good Manufacturing Practice. Cependant, la version actuelle du texte français est intitulée Bonnes pratiques de fabrication. Elle est parue au Bulletin officiel, n° 2015/12 bis. Elle s'appuie sur le texte européen, en y ajoutant quelques particularités. En France, ces BPF constituent le référentiel qualité applicable par l'Afssaps (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) lors de ses inspections. L'Afssaps a été remplacée au 1^er mai 2012 par l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé).

L'internationalisation de ces démarches, rendue nécessaire par la mondialisation des échanges, un contexte de normalisation croissante et de demande de qualité, se heurte encore à quelques difficultés liées aux différences culturelles et au manque d'harmonisation (plusieurs « lignes directrices » du Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain — ICH — tentent de gommer cet écueil).

La fabrication des principes actifs (composant supportant l'activité du médicament) fait l'objet d'un texte harmonisé (ICH Q7) de bonnes pratiques de fabrication en chimie pharmaceutique. Ce texte est maintenant repris dans la partie II des BPF sous le titre « Bonnes Pratiques de Fabrication des Substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments ».

D'autres textes ICH existants et en cours de définition (ICH Q8, Q9, Q10) tendent à replacer les BPF dans un système qualité plus large visant à intégrer la qualité dès la conception — QbD Quality by Design (ICH Q8) —, à maitriser les risques — QRM Quality Risk Management (ICH Q9) —, à promouvoir un système d'amélioration continue dans la ligne d'ISO 9000 v2000 — PQS Pharmaceutical Quality System (ICH Q10).

Note : un texte ICH Q11 Guideline on Development and Manufacture of Drug Substances faisant l'écho de l'ICH Q8 pour les principes actifs (nouvelles entités chimiques ou biologiques) entre dans la phase de mise en place (step5).

1. Écrire les modes opératoires et les instructions afin de fournir une « feuille de route » nécessaire à la conformité avec les BPF et à une production de qualité régulière.
2. Suivre scrupuleusement procédures et instructions pour prévenir toute contamination, inversion ou erreur.
3. Renseigner rapidement et précisément le travail en cours dans un but de conformité avec les procédures et de traçabilité.
4. Prouver que les systèmes font ce pour quoi ils sont conçus en effectuant des démarches formelles de validation.
5. Intégrer les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dans la conception des bâtiments et des équipements.
6. Effectuer la maintenance des bâtiments et équipements de manière régulière et efficace.
7. Développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail.
8. Protéger les produits contre toute contamination en adoptant des habitudes régulières et systématiques de propreté et d’hygiène.
9. Construire la qualité dans les produits par un contrôle des matières premières et des processus tels que la fabrication, l’emballage, l’étiquetage, etc.
10. Planifier et effectuer régulièrement des audits afin d’assurer conformité avec les BPF et efficacité au système qualité.

Ces principes sont souvent résumés autour des « 5M » :

• Matériel : identifié, entretenu, nettoyé, qualifié, etc. ;
• Méthodes : disponibles, détaillées, précises, vérifiées, validées, auditées, etc. ;
• Main-d'œuvre : formée et habilitée au poste de travail ;
• Matières : identifiées, contrôlées, etc. ;
• Milieu : infrastructures de production qualifiées, etc.

Les BPF sont actuellement organisées en 4 parties :

• Partie 1, bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain ;
• Partie 2, bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives utilisées comme matière première dans les médicaments ;
• Partie 3, documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication ;
• Partie 4, guide des bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de thérapie innovante.

La partie 1 comporte neuf chapitres généraux :

1. Système qualité pharmaceutique ;
2. Personnel ;
3. Locaux et matériel ;
4. Documentation ;
5. Production ;
6. Contrôle de la qualité ;
7. Activités externalisées ;
8. Réclamations, défauts qualité et rappels de médicaments ;
9. Auto-inspection.

La partie 2 reprend les travaux d'harmonisation de l’ICH Q7 GMP for Active Pharmaceutical Ingredient. Cette partie relative aux principes actifs est harmonisée au niveau des acteurs majeurs de l'ICH (Europe, États-Unis, Japon notamment), à la différence de la réglementation du produit fini (cf. partie 1) où des référentiels spécifiques s'appliquent en fonction des pays (BPF 2014/1bis en France, 21CFR210,211 aux États-Unis par exemple) ; le chapitre 19 du texte détaille les exigences pour les principes actifs destinés à la fabrication des médicaments expérimentaux.

La partie 3 reprend les textes de l'ICH Q9 (management du risque), de l'ICH Q10 (Système qualité pharmaceutique) et donne des recommandations sur les exigences internationales pour la certification des lots.

Les annexes et lignes directrices particulières, applicables aux 4 parties, viennent compléter et renforcer le guide :

• Lignes directrices 1 (=Annex 1 Eur. GMP) : fabrication de médicaments stériles ;
• Annexe 2 (=Annex 2 Eur. GMP) : fabrication des substances actives et des médicaments biologiques à usage humain ;
• Lignes directrices 3 (=Annex 3 Eur. GMP) : fabrication de médicaments radiopharmaceutiques ;
• Annexe 6 (=Annex 6 Eur. GMP) : fabrication des gaz médicinaux ;
• Annexe 7 (=Annex 7 Eur. GMP) : fabrication des médicaments à base de plantes ;
• Lignes directrices 8 (=Annex 8 Eur. GMP) : échantillonnage des matières premières et des articles de conditionnement ;
• Lignes directrices 9 (=Annex 9 Eur. GMP) : liquides, crèmes et pommades ;
• Lignes directrices 10 (=Annex 10 Eur. GMP) : fabrication de préparations pressurisées en aérosol à inhaler présentées en récipients munis d'une valve doseuse ;
• Annexe 11 (=Annex 11 Eur. GMP) : systèmes informatisés ;
• Lignes directrices 12 (=Annex 12 Eur. GMP) : utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments ;
• Lignes directrices 13 (=Annex 13 Eur. GMP) : fabrication des médicaments expérimentaux ;
• Annexe 14 (=Annex 14 Eur. GMP) : fabrication des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains ;
• Annexe 15 (=Annex 15 Eur. GMP) : qualification et validation ;
• Annexe 16 (=Annex 16 Eur. GMP) : certification par une personne qualifiée et libération des lots ;
• Annexe 17 (=Annex 17 Eur. GMP) : libération paramétrique ;
• Lignes directrices 19 (=Annex 19 Eur. GMP) : échantillon de référence et échantillon modèle.