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Teplizumab

Teplizumab ou PRV-031[1] (anciennement dénommé MGA031 ou hOKT3γ1(ala-ala)) est un anticorps monoclonal anti-CD3 humanisé qui est en cours d'évaluation par la compagnie biopharmaceutique Provention Bio[1] pour le traitement ou la prévention du diabete de type 1 (DID). Il s'agit d'une maladie auto-immune chronique conduisant à la destruction des cellules bêta qui produisent l'insuline. Le Teplizumab a aussi été évalué pour le traitement du rejet rénal allogénique, pour le traitement d'induction des receveurs de greffe pancréatique, et pour le rhumatisme psoriasique[2].

La région de fragment cristallisable (Fc) de l’anticorps a été conçue pour avoir un récepteur Fc qui ne se lie pas[3]. Les mécanismes d'action du teplizumab semblent impliquer une activité faiblement agoniste sur les signaux émis via le complexe du récepteur CD3 des lymphocytes T, associée au développement de l'anergie, du manque de réactivité et/ou de l'apoptose notamment des lymphocytes Teff (effecteurs) activés mais non désirés. De plus, des cytokines régulatrices sont libérées et les lymphocytes T régulateurs se répandent, ce qui peut conduire au rétablissement de la tolérance immunitaire[4] - [5].

Cet anticorps a été utilisé dans des essais cliniques visant à protéger les cellules β restantes chez des patients chez qui on a récemment diagnostiqué un diabète de type 1[6]. Des agents immunomodulateurs, tels que des anticorps anti-CD3, peuvent rétablir un contrôle glycémique normal s'ils sont administrés à des stades suffisamment précoces de la maladie, lorsqu'il subsiste encore des cellules bêta[7].

Le teplizumab a d'abord été développé l'Université de Columbia, puis par MacroGenics Inc.[8] - [9] avec notamment une collaboration d'Eli Lilly & Co pour la réalisation du premier essai clinique de phase III sur le diabète de type 1 précoce[10].

Provention Bio a annoncé son intention de reprendre le développement de la phase III pour le diabète insulino-dépendant[11]après l'échec des essais de phase III menés par MacroGenics qui n’ont pas atteint leur principal objectif[12], tout en révélant des signaux d'efficacité concernant le peptide C chez tous les patients ou vis-à-vis d'autres objectifs dans des sous-populations[13].

En 2019, une étude clinique portant sur une population à fort risque de développer le diabète insulino-dépendant, a montré qu'une cure de 14 jours de teplizumab a permis de repousser de deux ans (en temps médian) le diagnostic de la maladie[14].

Références
  1. « PRV-031 », sur Provention Bio
  2. Chatenoud L, Bluestone JA, « CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity », Nature Reviews. Immunology, vol. 7, no 8,‎ , p. 622–32 (PMID 17641665, DOI 10.1038/nri2134)
  3. Alegre ML, Tso JY, Sattar HA, Smith J, Desalle F, Cole M, Bluestone JA, « An anti-murine CD3 monoclonal antibody with a low affinity for Fc gamma receptors suppresses transplantation responses while minimizing acute toxicity and immunogenicity », Journal of Immunology, vol. 155, no 3,‎ , p. 1544–55 (PMID 7636216, lire en ligne)
  4. Belghith M, Bluestone JA, Barriot S, Mégret J, Bach JF, Chatenoud L, « TGF-beta-dependent mechanisms mediate restoration of self-tolerance induced by antibodies to CD3 in overt autoimmune diabetes », Nature Medicine, vol. 9, no 9,‎ , p. 1202–8 (PMID 12937416, DOI 10.1038/nm924)
  5. Bisikirska B, Colgan J, Luban J, Bluestone JA, Herold KC, « TCR stimulation with modified anti-CD3 mAb expands CD8+ T cell population and induces CD8+CD25+ Tregs », The Journal of Clinical Investigation, vol. 115, no 10,‎ , p. 2904–13 (PMID 16167085, PMCID 1201661, DOI 10.1172/JCI23961)
  6. Herold KC, Gitelman SE, Masharani U, Hagopian W, Bisikirska B, Donaldson D, Rother K, Diamond B, Harlan DM, Bluestone JA, « A single course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3gamma1(Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes », Diabetes, vol. 54, no 6,‎ , p. 1763–9 (PMID 15919798, PMCID 5315015, DOI 10.2337/diabetes.54.6.1763)
  7. Kaufman A, Herold KC, « Anti-CD3 mAbs for treatment of type 1 diabetes », Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol. 25, no 4,‎ , p. 302–6 (PMID 19319985, DOI 10.1002/dmrr.933)
  8. Woodle ES, Bluestone JA, Zivin RA, Jolliffe LK, Auger J, Xu D, Thistlethwaite JR, « Humanized, nonmitogenic OKT3 antibody, huOKT3 gamma(Ala-Ala): initial clinical experience », Transplantation Proceedings, vol. 30, no 4,‎ , p. 1369–70 (PMID 9636555, DOI 10.1016/S0041-1345(98)00278-4)
  9. Brown WM, « Anti-CD3 antibody MacroGenics Inc », Current Opinion in Investigational Drugs, vol. 7, no 4,‎ , p. 381–8 (PMID 16625825)
  10. Sherry N, Hagopian W, Ludvigsson J, Jain SM, Wahlen J, Ferry RJ, Bode B, Aronoff S, Holland C, Carlin D, King KL, Wilder RL, Pillemer S, Bonvini E, Johnson S, Stein KE, Koenig S, Herold KC, Daifotis AG, « Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial », Lancet, vol. 378, no 9790,‎ , p. 487–97 (PMID 21719095, PMCID 3191495, DOI 10.1016/S0140-6736(11)60931-8)
  11. « MacroGenics sells rights for two autoimmune disorder candidates », sur The Pharma Letter
  12. « MacroGenics, Lilly abandon diabetes drug », sur Washington Business Journal,
  13. Herold KC, Gitelman SE, Ehlers MR, Gottlieb PA, Greenbaum CJ, Hagopian W, Boyle KD, Keyes-Elstein L, Aggarwal S, Phippard D, Sayre PH, McNamara J, Bluestone JA, « Teplizumab (anti-CD3 mAb) treatment preserves C-peptide responses in patients with new-onset type 1 diabetes in a randomized controlled trial: metabolic and immunologic features at baseline identify a subgroup of responders », Diabetes, vol. 62, no 11,‎ , p. 3766–74 (PMID 23835333, PMCID 3806618, DOI 10.2337/db13-0345)
  14. (en) Kevan C. Herold et al., An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes, 2019. DOI 10.1056/NEJMoa1902226
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