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SCN1A

le gÚne humain SCN1A, code la protéine du canal sodium, voltage-dépendant, type I, sous-unité alpha[1] - [2] - [3] - [4].

Localisation du gĂšne

Le gÚne SCN1A est situé sur le chromosome 2 humain et est composé de 26 exons couvrant une longueur totale de 6030 paires de bases nucléotidiques (pb)[5] - [6]. L'épissage alternatif de l'exon 5 donne lieu à deux exons alternatifs[7]. Le promoteur a été identifié à 2,5 paires de bases (kb) en amont du site de début de transcription, et les exons non traduits en 5' peuvent améliorer l'expression du gÚne SCN1A dans les cellules SH-SY5Y, une lignée cellulaire humaine dérivée d'un neuroblastome[8].

Le canal sodique des vertĂ©brĂ©s est un canal ionique dĂ©pendant du voltage, qui est essentiel pour la gĂ©nĂ©ration et la propagation des potentiels d'action, principalement dans les nerfs et les muscles. Les canaux sodiques dĂ©pendant du voltage sont des complexes hĂ©tĂ©romĂšres constituĂ©s d'une grande sous-unitĂ© alpha glycosylĂ©e centrale formant le pore Ă  travers lequel passent les ions sodium et de 2 sous-unitĂ©s bĂȘta auxiliaires plus petites. Des Ă©tudes fonctionnelles ont indiquĂ© que la sous-unitĂ© alpha transmembranaire des canaux sodiques est suffisante pour l'expression des canaux sodiques fonctionnels[9]. Les sous-unitĂ©s alpha du canal sodique du systĂšme nerveux central forment une sous-famille de gĂšnes avec plusieurs isoformes structurellement distinctes regroupĂ©es sur le chromosome 2q24, types I, II (Nav1.2) et III (Nav1.3). Il existe Ă©galement plusieurs isoformes distinctes de la sous-unitĂ© alpha du canal sodique dans le muscle squelettique et cardiaque ( Nav1.4 [10] et Nav1.5[11], respectivement).

Le gÚne SCN1A code la sous-unité alpha du canal sodique dépendant du voltage Nav1.1, ce qui en fait un des dix membres des gÚnes paralogues. Le gÚne SCN1A est l'un des gÚnes les plus mutés du génome humain associé à l'épilepsie, ce qui lui a donné le titre de «gÚne super coupable»[12]. Il y a 900 mutations distinctes signalées pour le gÚne SCN1A, environ la moitié des mutations signalées sont des troncations qui ne produisent aucune protéine[13] - [14]. La moitié restante des mutations sont des mutations faux-sens, qui peuvent entraßner une perte de fonction ou un gain de fonction, bien que trÚs peu aient été testées pour la fonctionnalité en laboratoire[5].

Des modifications subtiles des canaux ioniques voltage-dĂ©pendant peuvent avoir des effets physiologiques dĂ©vastateurs et ĂȘtre Ă  l'origine de maladies neurologiques[15] - [16]. Les mutations du gĂšne SCN1A entraĂźnent le plus souvent diffĂ©rentes formes de troubles Ă©pileptiques, les formes les plus courantes de troubles Ă©pileptiques sont le syndrome de Dravet (SD), l'Ă©pilepsie infantile intraitable avec des crises gĂ©nĂ©ralisĂ©es tonico-cloniques (ICEGTC) et Ă©pilepsie myoclonique sĂ©vĂšre (SMEB)[13] . Cliniquement, 70 Ă  80% des patients atteints de SD ont identifiĂ© des mutations spĂ©cifiques au gĂšne SCN1A, qui sont causĂ©es par des mutations hĂ©tĂ©rozygotes de novo du gĂšne SCN1A[17]. Il existe actuellement deux bases de donnĂ©es sur les mutations SCN1A, Infobase et la base de donnĂ©es des variantes SCN1A .

Les lignées de souris modifiées génétiquement qui portent des mutations sur le gÚne SCN1A sont des organismes modÚles pour le syndrome de Dravet. Ces souris développent rapidement des crises convulsives, indiquant une réduction significative de la fonction de NaV1.1[6]. Il a été émis l'hypothÚse que la réduction des courants de sodium due aux mutations de NaV1.1 peut provoquer une hyper-excitabilité dans les interneurones inhibiteurs GABAergiques conduisant à l'épilepsie[8]. Les souris dans les états homozygote et hétérozygote présentent des convulsions et sont ataxiques. Bien que les souris homozygotes meurent en moyenne au cours de la deuxiÚme à la troisiÚme semaine de vie et environ 50% des souris nulles hétérozygotes survivent jusqu'à l'ùge adulte[18].

Signification clinique

Les mutations du gÚne SCN1A provoquent des crises fébriles héréditaires et GEFS+, type 2[19] - [20] - [21] - [22] .

Controverse sur les brevets

Le , le journal australien Sydney Morning Herald a rapporté la premiÚre démonstration que de droits de propriété intellectuelle sur l'ADN humain [23] peuvent perturber les soins médicaux. En effet, la société de Melbourne Genetic Technologies (GTG) contrÎle les droits sur le gÚne et exige des redevances pour les tests sur ce gÚne. Ce test génétique permet à identifier le syndrome de Dravet. Les médecins de l'hÎpital pour enfants de Westmead, en Australie, ont déclaré aux journalistes qu'ils testeraient 50% de plus de nourrissons pour le gÚne, s'ils pouvaient effectuer le test sur place.

Interactions avec autres protéines

Il a été démontré que Na v 1.1 interagit avec la proteine alpha1-syntrophine[24] .

Voir Ă©galement

Références
  1. « Entrez Gene: SCN1A sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit »
  2. « Localization of a putative human brain sodium channel gene (SCN1A) to chromosome band 2q24 », Cytogenetics and Cell Genetics, vol. 67, no 3,‎ , p. 178–86 (PMID 8062593, DOI 10.1159/000133818)
  3. « Autosomal dominant epilepsy with febrile seizures plus with missense mutations of the (Na+)-channel alpha 1 subunit gene, SCN1A », Epilepsy Research, vol. 48, nos 1-2,‎ , p. 15–23 (PMID 11823106, DOI 10.1016/S0920-1211(01)00313-8)
  4. « International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels », Pharmacological Reviews, vol. 57, no 4,‎ , p. 397–409 (PMID 16382098, DOI 10.1124/pr.57.4.4)
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  6. « Nav1.1 localizes to axons of parvalbumin-positive inhibitory interneurons: a circuit basis for epileptic seizures in mice carrying an Scn1a gene mutation », The Journal of Neuroscience, vol. 27, no 22,‎ , p. 5903–14 (PMID 17537961, PMCID 6672241, DOI 10.1523/JNEUROSCI.5270-06.2007)
  7. « Genetic predictors of the maximum doses patients receive during clinical use of the anti-epileptic drugs carbamazepine and phenytoin », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 102, no 15,‎ , p. 5507–12 (PMID 15805193, PMCID 556232, DOI 10.1073/pnas.0407346102, Bibcode 2005PNAS..102.5507T)
  8. « Identification of the promoter region and the 5'-untranslated exons of the human voltage-gated sodium channel Nav1.1 gene (SCN1A) and enhancement of gene expression by the 5'-untranslated exons », Journal of Neuroscience Research, vol. 86, no 15,‎ , p. 3375–81 (PMID 18655196, DOI 10.1002/jnr.21790)
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  13. Fujiwara, T., Sugawara, T., Mazaki‐Miyazaki, E., Takahashi, Y., Fukushima, K., Watanabe, M., 
 Inoue, Y. (2003). Mutations of sodium channel α subunit type 1 (SCN1A) in intractable childhood epilepsies with frequent generalized tonic–clonic seizures. Brain, 126(3), 531–546. https://doi.org/10.1093/brain/awg053
  14. Ohmori, I., Kahlig, K. M., Rhodes, T. H., Wang, D. W., & George, A. L. (2006). Nonfunctional SCN1A Is Common in Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. Epilepsia, 47(10), 1636–1642. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x
  15. Kohrman, D. C., Smith, M. R., Goldin, A. L., Harris, J., & Meisler, M. H. (1996). A Missense Mutation in the Sodium Channel Scn8a Is Responsible for Cerebellar Ataxia in the Mouse Mutant jolting. Journal of Neuroscience, 16(19), 5993–5999.
  16. Bulman, D. E. (1997). Phenotype Variation and Newcomers in Ion Channel Disorders. Human Molecular Genetics, 6(10), 1679–1685. https://doi.org/10.1093/hmg/6.10.1679
  17. Claes, L., Del-Favero, J., Ceulemans, B., Lagae, L., Van Broeckhoven, C., & De Jonghe, P. (2001). De Novo Mutations in the Sodium-Channel Gene SCN1A Cause Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy. American Journal of Human Genetics, 68(6), 1327–1332.
  18. Yu, F. H., Mantegazza, M., Westenbroek, R. E., Robbins, C. A., Kalume, F., Burton, K. A., 
 Catterall, W. A. (2006). Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy. Nature Neuroscience, 9(9), 1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn1754
  19. « Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2 », Nature Genetics, vol. 24, no 4,‎ , p. 343–5 (PMID 10742094, DOI 10.1038/74159)
  20. « Functional effects of two voltage-gated sodium channel mutations that cause generalized epilepsy with febrile seizures plus type 2 », The Journal of Neuroscience, vol. 21, no 19,‎ , p. 7481–90 (PMID 11567038, PMCID 6762922, DOI 10.1523/jneurosci.21-19-07481.2001)
  21. « Spectrum of SCN1A mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy », Neurology, vol. 60, no 12,‎ , p. 1961–7 (PMID 12821740, DOI 10.1212/01.wnl.0000069463.41870.2f)
  22. Lossin C, « SCN1A infobase » (consultĂ© le ) : « compilation of genetic variations in the SCN1A gene that alter the expression or function of Nav1.1 »
  23. Robotham J, « Sick babies denied treatment in DNA row – », National News, Sidney Morning Herald – smh.com.au, (consultĂ© le )
  24. « Interaction of muscle and brain sodium channels with multiple members of the syntrophin family of dystrophin-associated proteins », The Journal of Neuroscience, vol. 18, no 1,‎ , p. 128–37 (PMID 9412493, PMCID 6793384, DOI 10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998)

Autres références
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  • « De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy », American Journal of Human Genetics, vol. 68, no 6,‎ , p. 1327–32 (PMID 11359211, PMCID 1226119, DOI 10.1086/320609)
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  • « Autosomal dominant epilepsy with febrile seizures plus with missense mutations of the (Na+)-channel alpha 1 subunit gene, SCN1A », Epilepsy Research, vol. 48, nos 1-2,‎ , p. 15–23 (PMID 11823106, DOI 10.1016/S0920-1211(01)00313-8)

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